Nat Immunol | 整合应激反应调控CD4+ Trm的细胞因子生成

适应性免疫应答的特点之一是免疫记忆。抗原活化的记忆性T细胞（memory T，Tm）对再次抗原暴露产生快速而有效的免疫应答，以提供免疫保护。基于特异性的归巢能力和效应功能，循环Tm可以分为中央记忆型T细胞（central memory T，Tcm）和效应记忆型T细胞（effector memory T，Tem）【1】。相反，组织驻留Tm（tissue-resident memory，Trm）则长期停留在组织。尽管Trm具有免疫防御功能，但也会引起免疫相关疾病。研究报道，非淋巴组织Tm细胞通过调控预先转录mRNA的快速翻译迅速产生活性细胞因子，如IFNγ 和TNF【2,3】。然而，是否不同的Tm亚群在储存细胞因子mRNA方面存在差异仍旧不清楚。

近期，德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Ulf Panzer研究团队在Nature Immunology杂志在线发表题为The integrated stress response pathway controls cytokine production in tissue-resident memory CD4+ T cells的Letter文章。该研究揭示组织稳态下CD4+Trm通过整合应激反应介导的eIF2α磷酸化抑制细胞因子mRNA翻译，而炎症性疾病该通路被抑制导致促炎细胞因子产生增多，为理解Trm的生物机制和炎症性疾病的治疗提供新的思路。

首先，作者使用scRNA-seq和CITE-seq分析健康人群肾脏和外周血CD3+CD4+以及CD3+CD8+ T细胞，发现肾脏组织CD4+T细胞I型细胞因子（IFNG、TNF、LTA 和CSF）和III型细胞因子（IL17A、IL17F和IL22）显著高于外周血。此外，scRNA-seq将肾脏组织CD4+T细胞分为naive CD4（CD45RA+）、Tcm（CCR7+ S1PR1+CD44+）、Tem（CCR7-S1PR1+CD44+）和Trm（S1PR1-CD44+CD69+），Trm是促炎细胞因子的主要来源。公共数据库分析同样发现结肠和肺组织CD4+Trm在稳态时表达高水平促炎细胞因子mRNA。尽管如此，但正常组织并没有任何炎症指证。当分离这些组织CD4+T细胞并给予TCR刺激后可以分泌IL-17A和IFNγ。这些数据表明正常组织CD4+Trm转录促炎细胞因子但并不引起炎症反应。随后，作者使用蔗糖梯度离心分离翻译和未经翻译mRNA，发现未刺激CD4+CD69+Trm只有20%的IFNG、IL-17A和CSF2被翻译，而刺激T细胞这一比例达到80%，表明稳态Trm促炎细胞因子并没有翻译。这些数据提示翻译抑制涉及稳态Trm细胞因子表达。

为了研究稳态Trm翻译抑制的机制，作者在上述scRNA-seq分析中发现整合应激反应（integrated stress response，ISR）在Trm中富集。ISR是细胞对多种刺激如缺氧和内质网应激等做出的生物反应（详见BioArt报道：）。ISR可以磷酸化eIF2α降低帽依赖的翻译启始【4,5】。作者发现CD4+CD69+Trm在未刺激时eIF2α磷酸化水平高，而PMA+离子霉素刺激引起eIF2α去磷酸化；且嘌呤霉素吸收实验证实未刺激CD4+CD69+Trm的蛋白翻译水平显著低于PMA+离子霉素刺激。砷酸钠，一种ISR激活剂，可以在不影响细胞活性和TCR刺激的条件下抑制PMA+离子霉素诱导的Trm细胞因子产生。同样地，基于eIF2α磷酸化位点突变和eIF2α磷酸酶抑制实验，作者证实ISR介导的eIF2α磷酸化是对调节稳态Trm促炎细胞因子翻译抑制的主要机制。

随后，作者在自身免疫性疾病中检测ISR介导的eIF2α磷酸化是否有治疗意义。作者在预先经感染后治疗存在组织Trm的小鼠中使用肾毒血清诱导自身免疫性肾小球肾炎模型中，发现维持eIF2α磷酸化可以有效缓解组织炎症和疾病进展。然而，这种治疗仅在存在Trm的肾脏组织中有效，在野生型小鼠诱导的自身免疫性肾小球肾炎中并无改善效果，提示CD4+CD69+Trm是这种治疗方式的靶细胞。最后，作者在5例抗中性粒细胞胞质抗体相关相关肾炎（ANCA-GN）和4例健康对照的肾脏组织CD4+T细胞行scRNA-seq分析，发现两组Trm在I型细胞因子（IFNG和TNF）和III型细胞因子（IL17A和IL17F）在mRNA转录水平上无差异，但是ISR相关基因在ANCA-GN组明显降低，提示增高的翻译效率可能增强T细胞介导的组织损伤。类似地，作者在公共数据库发现克罗恩病结肠组织CD4+Trm的ISR评分降低。总之，这些研究均表明下调的ISR可能是效应分子蛋白表达增加引起炎症增强的重要机制之一。

综上所述，该研究揭示CD4+Trm是储存未翻译细胞因子的主要Tm亚群，ISR介导的eIF2α磷酸化抑制翻译等待激活时的快速响应，而自身免疫性疾病时ISR-eIF2α通路被抑制引起促炎细胞因子释放增加，为理解Trm的生物学机制和T细胞介导的免疫损伤疾病提供新的思路。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02105-x

制版人： 十一

参考文献

1. F, Sallusto., D, Lenig., R, Förster., M, Lipp., A, Lanzavecchia.(1999). Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions.Nature, 401(6754), 0. doi:10.1038/44385

2. Fiamma, Salerno., Sander, Engels., Maartje, van den Biggelaar., Floris P J, van Alphen., Aurelie, Guislain., et al.(2018). Translational repression of pre-formed cytokine-encoding mRNA prevents chronic activation of memory T cells.Nat Immunol, 19(8), 0. doi:10.1038/s41590-018-0155-6

3. Fiamma, Salerno., Nahuel A, Paolini., Regina, Stark., Marieke, von Lindern., Monika C, Wolkers.(2017). Distinct PKC-mediated posttranscriptional events set cytokine production kinetics in CD8(+) T cells.Proc Natl Acad Sci U S A, 114(36), 0. doi:10.1073/pnas.1704227114

4. Mauro, Costa-Mattioli., Peter, Walter.(2020). The integrated stress response: From mechanism to disease.Science, 368(6489), 0. doi:10.1126/science.aat5314

5. Stefanie, Scheu., Daniel B, Stetson., R Lee, Reinhardt., Jess H, Leber., Markus, Mohrs., Richard M, Locksley.(2006). Activation of the integrated stress response during T helper cell differentiation.Nat Immunol, 7(6), 0. doi:10.1038/ni1338

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