兰州大学陈小明团队和王少华团队合作JACS：(−)-Calidoustene的全合成

导读

二倍半萜（Sesterterpenoid）作为萜类天然产物中的稀有成员，其结构复杂性和生物合成途径的特殊性长期受到天然产物化学界的关注。尽管目前已发现的天然萜类化合物超过10万个，但二倍半萜仅占其中的极小部分(仅有约1500个二倍半萜被分离报道)。近期，兰州大学陈小明团队和王少华团队合作，完成并报道了曲霉菌属二倍半萜 (−)-Calidoustene的首次不对称全合成(J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c03983)。

正文

(−)-Calidoustene是由Dickschat团队通过基因挖掘在热焦曲霉（Aspergillus calidoustus）中发现的二倍半萜类天然产物（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202117273）。该分子具有高度复杂的五环骨架体系，其五环骨架包含trans-氢化茚烷与双环[3.2.1]辛烷结构(在二倍半萜骨架中非常罕见)、9个立体中心(含3个全碳季碳中心)，其拓扑复杂性对化学合成提出严峻挑战。研究团队通过汇聚式合成策略，以13步最长线性步骤(LLS)完成并报道了 (−)-Calidoustene的合成，关键创新点包括：Micheal/aldol串联环化高效构筑trans-氢化茚烷(AB环)；Pummerer/Sakurai串联反应构建双环[3.2.1]辛烷(DE环)；Ir/Ni双催化光氧化还原实现AB/DE环的连接和MHAT反应构建中心C环；最终通过Cu催化的去饱和化和二亚胺促使的立体选择性还原进行官能团修饰实现 (−)-Calidoustene的合成。

图1(−)-Calidoustene的结构及合成策略

作者以商业化的(R)-柠檬烯(10)为起始原料，通过规模化制备中间体14，随后经酰胺磷酸酯15的Horner−Wadsworth−Emmons (HWE) 反应构建关键烯烃骨架，并通过MeLi加成一锅法反应得到Z/E异构体混合物9。通过优化反应体系(Zr(OⁿPr)₄/NaOMe催化的Michael/aldol串联)，选择性实现E-9向热力学不稳定的trans-氢化茚烷8的高效转化；同时，Z-9经盐酸介导的异构化循环补充E-9(Z-9:E-9=1:3)，提升合成效率。随后，烯酮8经氢化和烯醇化/PhNTf₂淬灭得到烯醇三氟甲磺酸酯16a，并进一步通过Ni催化溴化生成烯基溴16b。

图2(−)-Calidoustene的全合成

双环[3.2.1]辛烷骨架在二倍半萜天然产物中极其罕见，为解决这一关键挑战，作者设计了不含β-羰基的亚砜Pummerer/Sakurai串联反应合成双环[3.2.1]辛烷。从已知化合物13出发，经立体选择性烷基化合成苯硫醚18，PhNTf2捕获烯醇化物，再经Kumada偶联，NaIO4氧化合成亚砜12，经系统条件优化，发现TMSOTf/Et₃N体系可驱动亚砜12发生Pummerer/Sakurai串联环化，以84%的收率精准构筑双环[3.2.1]辛烷核心骨架 (化合物11)。最终通过脱除苯硫基、酯基还原和氧化得到醛20。

作者通过Ir/Ni双催化光氧化还原体系实现醛20与溴代物16b的直接偶联，高效构建烯酮17，规避了传统NHK偶联的二聚副产物问题。随后，采用分子内金属氢原子转移 (MHAT)引发的Baran-Giese自由基环化策略 (以PHMS替代常规苯硅烷)，精准构筑中心C环并同步确立C-11/C-12手性中心，完成(−)-Calidoustene五环骨架的规模化组装。进一步通过Cu催化选择性脱氢反应，在C1-C2位引入双键生成关键中间体21。为立体选择性引入C-3位甲基，研究团队设计多步转化策略：先将C1-C2烯烃转化为环氧化物22，经Peterson烯基化构建烯基硅醚后，利用联亚胺介导的立体选择性还原确立C-3甲基构型，最终通过环氧还原脱保护实现 (−)-Calidoustene的全合成。

总结

作者采用汇聚策略以13步的最长线性步骤 (LLS) 完成二倍半萜(−)-Calidoustene的首次不对称合成，成果发表于J. Am. Chem. Soc. (https://doi.org/10.1021/jacs.5c03983)。博士研究生姚维东为论文第一作者，陈小明教授与王少华教授为共同通讯作者。该工作获国家自然科学基金优秀青年基金等项目的资助，并依托兰州大学天然产物化学全国重点实验平台完成。

文献详情：

Convergent Total Synthesis of (−)-Calidoustene

Weidong Yao，Ziqi Liu，Hao Ling，Hongyu Wang，Hufeng ZhengShao-Hua Wang*，Dao-Yong Zhu，Sheng-Yong Zhang，Xiaoming Chen*

J. Am. Chem. Soc.

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03983

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