香豆素衍生物作为单胺氧化酶抑制剂的构效关系与抑制机制

近日，上海中医药大学王平研究员团队与大连理工大学夏杨柳副教授团队在《Acta Materia Medica》发表了题为“Coumarin derivatives as inhibitors against monoamine oxidase: structure-activity relationships and inhibitory mechanisms”的研究论文。

单胺氧化酶（MAO）是治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的关键靶点。MAO分为MAO-A和MAO-B两种亚型，分别与抑郁症、焦虑症及神经退行性疾病密切相关。然而，现有MAO抑制剂存在上市药物较少，选择性差，血脑屏障透过性差等问题。香豆素作为一类重要的天然活性分子骨架，具有药理活性多样，透膜能力好，溶解度好，成药性佳等特性。研究发现香豆素衍生物对MAO具有一定抑制作用，但其结构-抑制活性关系（SAR）及选择性尚不清晰。

本研究首先开展了香豆素衍生物的多样化合成，构建了结构多样性显著且连通性好的系列香豆素衍生物库。进而通过自主构建的基于荧光的MAO抑制剂高通量筛选方法，系统评价了香豆素衍生物对MAO的抑制活性。进一步结合QSAR，明确了香豆素衍生物的结构-MAO抑制活性关系。发现了苯基及其取代位置对MAOs的抑制活性和选择性具有重要的影响。3位苯基取代显著增强了香豆素衍生物对MAO-B的抑制作用，提高了其对MAO-A的选择性，而4位苯基取代对MAO-A的抑制作用更有效。最后通过酶动力学和分子对接模拟揭示了其抑制机制。本研究首次系统阐明了香豆素衍生物苯基及取代位置与MAO亚型选择性的构效关系，为设计高选择性、安全有效的MAO抑制剂提供了新思路。此外，自主构建的基于荧光的MAO抑制剂高通量筛选方法也为MAO抑制剂的高效发现提供良好的技术支持。

引用本文：

Jie Sun, Leizhi Xu and Qiusha Pan et al. Coumarin derivatives as inhibitors against monoamine oxidase: structure-activity relationships and inhibitory mechanisms.

Acta Materia Medica.

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0079

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通讯作者介绍

王平研究员

王平，上海中医药大学交叉科学研究院，研究员，博士生导师，美国 NIH 高级访问学者。荣获上海市东方英才-青年英才、上海市浦东明珠计划-菁英人才、上海中医药大学十大杰出青年、十大杏林菁英、珍宝岛青年学者等荣誉称号。主要从事代谢酶荧光底物的构建及其功能检测新技术与新方法，酶抑制剂与降解剂PROTAC的设计及成药性优化研究。在

Hepatology, Journal of Medicinal Chemistry, Analytical Chemistry

Chinese Medicine

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Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等国内外数据库收录。

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