JGG｜王华/毛翛/边杉团队合作发现MED16双等位基因变异导致新型神经发育障碍

智力障碍是常见的神经发育障碍，通常发病较早、病情严重，是儿童致残的主要原因之一。深入探究其病因学及发病机制，对完善疾病防治体系具有关键意义。当前，对该类疾病的诊疗研究通常以遗传学筛查为起点，以致病基因鉴定和机制解析为基础，以特异性治疗为目标。因此，系统鉴定智力障碍相关新致病基因十分重要。

近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表湖南省儿童医院王华主任医师、湖南省妇幼保健院毛翛研究员、同济大学边杉教授等多中心团队合作题为

Biallelic

MED16

variants disrupt neural development and lead to an intellectual disability syndrome

该研究通过外显子测序，在一个非近亲家庭两名患者中鉴定出遗传自双亲的MED16 (NM_005481.3) 双等位基因变异。先证者临床表现为全面发育迟缓、智力障碍和畸形。为评估变异的致病性，研究团队在果蝇模型和患者来源的诱导多能干细胞 (iPSCs) 中进行功能验证。通过对果蝇同源基因med16进行Kozak-GAL4标记，发现该基因在发育中的中枢神经系统神经元和部分胶质细胞中表达。med16完全缺失会导致果蝇羽化率和存活率下降，并损害突触传递功能。野生型med16的回补可有效挽救上述表型，而患者来源两个变异的挽救能力显著减弱，表明它们是功能缺失型 (LoF) 变异。在iPSCs分化的神经元中，神经突生长受损，该表型可通过诱导外源MED16表达得以挽救。患者相关变异在iPSCs模型中也呈现LoF等位基因特征。鉴于MED16在转录调控中的重要作用，研究者进一步对患者细胞转录组进行初步分析。结果显示，MED16双等位基因LoF导致神经元成熟及功能相关基因转录出现显著表达异常，提示其可能主要通过干扰神经突成熟和轴突导向等过程，从而破坏神经元亚型形成、神经环路功能及神经递质传递，最终导致智力障碍表型。

MED16双等位基因LoF变异导致智力障碍

综上所述，该研究发现MED16为智力障碍综合征的新致病基因，揭示MED16对神经发育和功能维持具有重要作用，为MED16相关智力障碍的分子诊断、遗传咨询和生育指导提供理论依据。

湖南省儿童医院副研究员黄琰和同济大学博士研究生向政龙为该论文共同第一作者。湖南省妇幼保健院毛翛研究员和同济大学边杉教授为共同通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.jgg.2025.04.004

制版人：十一

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