【科研专题】体重管理年，你必须要了解的“线粒体”专题来了~

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3月9日，“十四届全国人大三次会议”举行记者会，国家卫生健康委员会主任“雷海潮”表示，将持续推进“体重管理年”行动，普及健康生活方式。国家卫生健康委面向公众发布了《体重管理指导原则（2024年版）》。

说到体重管理，必须要了解“能量代谢”！

你知道吗？真核细胞中最重要的产生能量的细胞器是“线粒体”，在调节能量代谢中起着关键作用。线粒体内三种主要营养素（糖、脂类和蛋白质）的代谢过程为细胞提供了生命活动所需的 95% 的能量（如下图）。

人体的能量代谢

图 1.细胞中的葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和氨基酸代谢。

葡萄糖首先在细胞质中转化为丙酮酸，称为糖酵解。丙酮酸的去向取决于氧气供应和线粒体呼吸能力 。在常氧条件下，丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体 （MPC） 进入细胞线粒体。

人体脂肪分为两大类：甘油三酯 （TG） 和胆固醇。甘油三酯在能量代谢中起关键作用，而胆固醇主要参与细胞膜和激素合成。脂肪酸是甘油三酯的关键成分，在氧气充足的情况下，脂肪酸被酰基辅酶 A 合成酶转化为酰基辅酶 A，然后经历复杂的运输过程进入线粒体。

蛋白质对生命过程至关重要，构成了人体组织的重要组成部分。它们可以通过两种方式分解：通过蛋白水解或蛋白酶体泛素化，导致蛋白质分解成氨基酸。在线粒体中，这些氨基酸进一步分解。氨基酸的分解在葡萄糖利用率低时提供能量。

最终，三大营养素在线粒体中通过"氧化磷酸化（OXPHOS）" 产生三磷酸腺苷 （ATP） ,ATP作为细胞内能量传递的“能量货币”，储存和传递化学能。

线粒体的分子调控

除了作为“细胞动力源”的关键功能外，线粒体在细胞增殖、分化、免疫反应和氧化还原平衡等重要生命过程中也是必不可少的。为了响应各种生理信号或外部刺激，已经进化出一种复杂的线粒体质量控制 （MQC） 机制，包括线粒体生物发生、线粒体动力学和线粒体自噬等关键过程。

图2.线粒体质量控制的分子调控。

aPGC-1α在“线粒体生物发生”中起着核心作用。包括AMPK、Sirts和Ca2+在内的几种调节因子参与 PCG-1α 表达和活性的调节。此外，PGC-1β还参与线粒体生物发生过程。

b “线粒体动力学”包括裂变和融合。裂变相关蛋白 （DRP1、FIS1、MFF等） 介导线粒体的裂变，这一过程接受内质网和多种激酶等各种因素的复杂调节。融合事件包括MFN介导的线粒体外膜融合和OPA1介导的线粒体内膜融合，同样，它们在融合的不同阶段受到复杂的调节。

c “线粒体自噬”的作用是及时去除受损的线粒体。

线粒体自噬有两种途径，分别是PINK1/Parkin 依赖性通路和PINK1/Parkin 非依赖性通路。它们的共同特征是形成包围受损线粒体的自噬体和多个细胞内信号的复杂调节。此外，线粒体中蛋白质质量控制系统的存在会去除错误折叠的线粒体蛋白质，积累的未折叠蛋白质会促进线粒体自噬。

线粒体研究的热门靶点

过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR）-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）

PGC-1α是线粒体生物发生的最关键调节因子，促进线粒体蛋白的转录和 mtDNA 的复制，参与几乎所有与线粒体生物发生相关的过程的调节。

AMP 活化蛋白激酶 （AMPK）

AMPK 是连接细胞代谢和免疫反应的关键参与者，是能量变化的重要传感器。

CaMK

Ca2+ 在调节线粒体生物发生中起着至关重要的作用。当 Ca2+ 水平增加时，它会触发涉及 CaMK 激活的通路，导致 PGC-1α 和 TFAM 的表达。

Sirtuin 1 （Sirt1）

Sirt1 是一种经过充分研究的“长寿基因”，是一种 NAD+ 依赖性组蛋白脱乙酰酶，对线粒体蛋白的去乙酰化很重要。

有丝分裂蛋白 （MFN）

线粒体外膜融合完全依赖于 MFN1 和 MFN2，它们是哺乳动物中高度同源的 GTP酶。它们具有保守的GTP酶结构域，可调节GTP结合和水解，导致构象变化。

视神经萎缩 1 （OPA1）

线粒体内膜融合的主要调节因子是 OPA1，它是类似于 MFN 的 GTP 酶家族成员。OPA1 位于线粒体内膜的内侧，通过其独特的 N 末端跨膜结构域锚定在线粒体内膜上。

PINK1/Parkin

泛素依赖性线粒体自噬过程由 Parkin 介导，Parkin 是一种调节线粒体蛋白泛素化的 E3 泛素连接酶。

PINK1 磷酸化线粒体表面蛋白上的泛素部分，产生磷酸化泛素，从而将 Parkin 募集到线粒体。在去极化线粒体上，Parkin 促进进一步的底物泛素化，从而促进 PINK1 的磷酸化活性并形成正反馈回路。这两个磷酸化事件确立了 PINK1 在 Parkin 介导的线粒体自噬中的重要作用。

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参考文献：

1.Fan X, Yang M, Lang Y, Lu S, Kong Z, Gao Y, Shen N, Zhang D, Lv Z. Mitochondrial metabolic reprogramming in diabetic kidney disease. Cell Death Dis. 2024 Jun 24;15(6):442. doi: 10.1038/s41419-024-06833-0. PMID: 38910210; PMCID: PMC11194272.

2.Liu BH, Xu CZ, Liu Y, Lu ZL, Fu TL, Li GR, Deng Y, Luo GQ, Ding S, Li N, Geng Q. Mitochondrial quality control in human health and disease. Mil Med Res. 2024 May 29;11(1):32. doi: 10.1186/s40779-024-00536-5. PMID: 38812059; PMCID: PMC11134732.

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