科学家打开了完整组织的显微之门：发现了一个隐藏的分子世界

科学家开发了一种创新技术，将扩增显微镜与质谱成像相结合，以单细胞分辨率可视化完整组织中的数百种生物分子。

这一突破可以通过揭示组织内的分子布局来改变我们对衰老和疾病等生物过程的理解。由于不需要专门的设备，这种方法很容易采用，为世界各地的实验室打开了新的大门。

可视化分子的挑战

对生物学家来说，视觉是理解的必要条件，但这并不总是那么容易。

一个主要的挑战是可视化完整组织样本中所有不同的分子，一直到单个细胞。能够在自然环境中精确定位数百甚至数千种生物分子（如脂质、蛋白质和代谢物）的位置，有助于研究人员研究这些分子的功能和相互作用。然而，现有的工具无法提供这种全面的视图。

标准的成像方法，如各种形式的显微镜，使科学家能够看到细胞内部，但它们一次只能追踪几个特定的分子。一些生物分子，特别是某些脂质，很难用这些技术检测出来。另一方面，传统的质谱法可以检测到广泛的分子，但它需要分解组织，因此无法看到这些分子是如何在空间上排列的。

质谱成像介绍

质谱成像提供了部分解决方案。它允许研究人员在完整的组织样本中同时观察许多不同的生物分子。然而，它的分辨率还不足以分辨单细胞水平上的分子细节。

这是Janelia高级组长王蒙（音译）面临的问题。她的团队研究了推动衰老和长寿的生物机制，他们需要一种方法来观察整个组织中的各种生物分子，以了解这些成分如何随时间变化。

王蒙解释说：“了解每个特定位置的分子以及邻近细胞中的分子，对任何一种生物学问题都是非常重要的。”

扩展显微镜作为游戏规则的改变者

幸运的是，王蒙的实验室就在Janelia首席科学家保罗·蒂尔伯格的大厅里。蒂尔伯格在麻省理工学院读研究生时参与发明了一种叫做膨胀显微镜的技术。该方法使用一种可膨胀的水凝胶材料，使样品在各个方向均匀地膨胀，直到用传统显微镜可以检测到亚细胞器结构等细节。

现在已经有10年的历史了，这种扩展方法正被应用到传统显微镜之外的其他方法中。王蒙、蒂尔伯格和他们在Janelia和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者想看看他们是否可以利用膨胀来克服质谱成像的空间分辨率问题。

以单细胞分辨率观察分子

结果是一种新的方法，可以逐渐扩大组织样本，而不必在分子水平上降解它们，就像在最初的扩张过程中发生的那样。通过向各个方向扩展完整的样品，研究人员可以使用质谱成像同时在其原生位置检测单细胞水平的数百个分子。

蒂尔伯格说：“这让你在分子空间中有一个无目标的观察，我们正试图使它更接近显微镜在空间分辨率方面所能做的事情。”

绘制大脑中的分子特征

研究小组利用这项新技术描绘了小脑不同层中小分子的特定空间模式。他们发现这些分子 —— 包括脂质、多肽、蛋白质、代谢物和聚糖 —— 并不像之前认为的那样均匀分布。此外，他们发现小脑的每个特定层都有自己的脂质、代谢物和蛋白质特征。

该团队还能够检测肾脏、胰腺和肿瘤组织中的生物分子，证明该方法可以适用于许多不同的组织类型。在肿瘤组织中，他们能够可视化生物分子的巨大变化，这可能有助于理解肿瘤的分子机制，并可能有助于药物开发。

王蒙说：“当你看到这些生物分子时，你就可以开始理解为什么它们有这样的模式，以及这与功能有什么关系。”她认为，这项新技术将使研究人员能够在发育、衰老和疾病期间追踪这些模式，以了解不同的分子是如何参与这些过程的。

广泛的可及性和未来潜力

由于新方法不需要在现有的质谱成像系统上增加硬件，而且扩展技术相对容易学习，研究小组希望它能被世界各地的许多实验室使用。

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