上海
作为最常见的痴呆症形式，阿尔茨海默病（AD）占所有痴呆病例的60%~70%，会给患者带来认知功能衰退、记忆丧失和行为改变等多种症状。AD典型的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块，以及过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结。随着人类寿命增长以及人口老龄化，AD的发病率不断上升，已成为影响老年人生活质量的重大健康挑战。
在AD中，早发型AD主要与致病基因突变相关，具有家族遗传倾向；相比之下，多发生于65岁以后的晚发型AD有着截然不同的致病机制——他们通常并未携带家族性和原发性AD致病突变，并且只有不到半数的患者携带
APOE4
TREM2风险等位基因。因此，晚发型AD往往缺乏明确的遗传生物标记物。为了实现晚发型AD的早期诊断，表观遗传生物标记物的鉴定有着重要意义。
4月23日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队在《细胞》（
Cell）期刊发表研究论文，揭示了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在AD病理调控中的全新作用。研究发现，PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，从而加速Aβ的沉积。令人振奋的是，研究发现一类靶向PHGDH转录调控的小分子抑制剂能够为PHGDH促AD的过程踩下刹车，为晚发型AD的治疗带来了潜在新策略。
PHGDH是一种参与丝氨酸合成的代谢酶，过去的研究发现，PHGDH在神经胶质细胞（如星形胶质细胞）中高表达，其代谢产物D-丝氨酸对于神经传递至关重要。不过，近年来的队列研究逐渐揭开了PHGDH的另一面——PHGDH及其RNA表达水平在晚发型AD患者的血液和脑组织中显著升高，并与疾病严重程度正相关。这一现象提示，PHGDH还可能通过未知的机制直接参与AD的病理进程。
为了探究PHGDH的潜在作用机制，第一作者陈峻琛博士首先在正常小鼠的星形胶质细胞中过表达PHGDH。尽管这些小鼠没有遗传风险因素，但研究团队还是观察到了大量Aβ斑块。接下来，研究团队利用人类胚胎干细胞构建的脑类器官模拟AD环境，观察到类似的现象——星形胶质细胞的PHGDH水平显著升高，并且PHGDH的增加与Aβ沉积同步出现。相反，通过基因手段抑制星形胶质细胞的PHGDH表达，Aβ斑块与突触损伤都有所减少。
基于这些实验结果，研究团队验证了PHGDH与AD病理的直接关联，PHGDH也成为逆转早期AD病理的潜在靶点。不过到这里，PHGDH致病的机制之谜仍未解决，这也成为研究下一步的探索目标。
图片来源：123RF
由于PHGDH的经典功能是催化丝氨酸的合成，因此研究团队首先破坏了PHGDH的酶活性。此时，PHGDH的过表达仍然能驱动Aβ沉积和突触损伤，说明PHGDH对AD的调节作用与酶活性无关。
排除了一个选项后，研究团队想到了另一条线索——PHGDH酶部分定位于细胞核内。因此，他们设计实验，探索PHGDH的作用是否与染色质有关。结果表明，PHGDH具有转录调控功能，它们对基因表达的影响取决于其核定位。在星形胶质细胞中，PHGDH通过HHTH（螺旋-螺旋-转角-螺旋）结构域与DNA的特定区域结合、识别其中的特定序列，从而激活编码核因子κB激酶亚基α（IKKa）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的基因转录。而IKKa和HMGB1作为促炎因子，扮演了AD“帮凶”的角色，它们的激活抑制了自噬、促进了Aβ斑块的积累。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
至此，研究揭示了PHGDH调控AD的机制，这一发现也为晚发型AD的治疗提供了新思路。研究团队检验了一种靶向PHGDH转录调控，并且能够穿透血脑屏障的小分子抑制剂NCT-503，发现该分子能够抑制PHGDH的DNA结合功能，减少Aβ斑块并保护突触。
在AD小鼠模型中，NCT-503的注射治疗将不同脑区的Aβ斑块减少了44%~62%，并且不影响小鼠的正常代谢。此外，接受NCT-503治疗的AD小鼠焦虑症状减轻、空间记忆与行动策略也得到改善。这些实验说明，NCT-503具有清除病理、改善认知功能的双重作用。
综上，这项研究揭示了与晚发型AD密切相关的PHGDH酶通过转录调控作用促进AD的发病机制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1调控轴对于AD的治疗潜力。NCT-503等靶向PHGDH转录调控的药物分子，有望为晚发型AD的治疗提供新的策略。
参考资料：
[1] J.C. Chen et al., Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045
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