二甲双胍后续降糖如何选择？IDF大会带你解锁精准新方案

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新模型基于常规检查预测，让糖尿病治疗从“试药”走向“精准”。

撰文：吴樱

2型糖尿病（T2DM）病理生理异质性极高，患者对降糖药物的反应差异显著。这一现象导致当前临床在二甲双胍治疗后选择后续药物时缺乏明确标准，临床决策常依赖医生经验，存在不确定性。既往基于BMI、性别等单一特征的亚组分析虽能在一定程度上解释治疗差异，但难以满足复杂临床场景的需求。而基因或组学分型技术虽被探索应用，但存在成本高、操作复杂等难题，难以普及。

在国际糖尿病联盟（IDF）2025世界糖尿病大会上，John Dennis教授团队公布了一项里程碑式研究（图1）。该研究基于常规患者临床特征开发了预测模型，可指导非胰岛素治疗的T2DM患者在首次使用二甲双胍后的后续药物选择，缩短传统漫长的试药过程，显著改善了血糖控制并降低了并发症风险。这项研究为糖尿病个体化治疗提供了可推广的低成本解决方案，相关成果已发表在《柳叶刀》[1]。

图1 John Dennis教授的现场汇报

治疗反应差异大，传统亚组分型难破局

该模型仅需利用T2DM患者开始药物治疗时的九项常规临床特征（年龄、糖尿病病程、性别、基线HbA1c、BMI、估计肾小球滤过率、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和丙氨酸氨基转移酶）作为预测变量，即可精确预测五种主流降糖药物——包括二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、磺脲类药物和TZD在未来12个月HbA1c的控制效果，为T2DM患者个体化治疗提供了科学依据。

下面通过两个真实病例看看模型的预测结果。基于Glarie的临床特征，预测出最佳的药物是SGLT2i。而对于Anthony，他的特征与Glarie截然不同，这意味着GLP-1RA可能最适合他，而SGLT2i对他可能效果最差（图2）。那这个工具其应用效果如何，又存在哪些问题呢？

图2 两类不同特征患者的预测结果

模型验证：多数据集证实模型有效性

研究团队使用多个英国数据集，参考了临床试验数据，包括Trimaster交叉试验以及制药公司主导的头对头试验。在英国数据验证中，接受模型预测最佳治疗方案的患者，12个月后患者的HbA1c水平会降低约5mmol/mol（约2.6％），具有显著临床意义。研究还发现，GLP-1RA、SGLT2i和磺脲类药物被推荐为最佳药物的患者比例相对平均，而DPP-4i在模型中被预测为最佳药物的患者比例不到1%。

研究将接受模型推荐的最佳治疗方案（模型一致组）与非最佳治疗方案（模型不一致组）的患者进行对比，观察血糖控制失败、糖尿病并发症等关键结果。结果显示，接受模型推荐最佳治疗方案且在12个月内治疗效果良好的患者，五年内血糖控制失败风险降低约40%，血糖控制失败时间推迟约2.5年。同时，这些患者发生主要心血管不良事件（MACE）或心力衰竭风险降低约15%，肾脏疾病进展风险降低29%，微血管疾病风险降低14%。不过，John Dennis教授指出，由于随访时间仅五年，相对较短，对于主要心血管不良事件和肾脏疾病相关风险的评估可能存在一定局限性。

IDF问答现场：糖尿病精准治疗模型的“灵魂拷问”与未来方向

现场问答环节，John Dennis教授关于T2DM个性化治疗模型的报告引发了热烈讨论。来自全球各地的学者围绕模型设计、临床应用及未来扩展提出了诸多尖锐问题，以下是精彩问答的深度解析：

模型设计的“取舍之道”

马来西亚学者提问：

“您的模型中为何没纳入血压和丙氨酸氨基转移酶（ALT）？可以解释为什么吗？”

John Dennis教授回应：

模型开发遵循“数据驱动”原则，团队预先筛选了在既往研究中对药物疗效差异影响最大的变量。尽管血压是糖尿病管理的重要指标，但研究中未发现其能有效预测不同药物的降糖效果差异，因此未纳入模型。这一设计旨在确保模型聚焦于核心预测因子，避免冗余变量干扰准确性。ALT水平与SGLT2i的疗效存在关联。2022年《柳叶刀·数字健康》的研究显示，ALT会影响SGLT2i与其他药物的相对降糖效果，尤其在肝功能轻度异常的患者中，这一指标对药物选择具有提示作用。

药物选择的“临床争议”

现场学者提问：

“模型中DPP-4i和噻唑烷二酮类药物的推荐比例极低，但DPP-4i在临床中广泛使用，如何解释？”

John Dennis教授回应：

模型反映的是“个体化疗效预测”，而非药物整体疗效排名。DPP-4i的平均降糖效果处于中等水平，且个体间差异较小，因此在模型中作为“最佳选择”的比例不足1%。但对部分患者而言，其可能是“次优选择”，模型会提供药物排序供医生参考，而非直接排除。这提示临床需结合患者具体情况，避免盲目遵循“平均疗效”用药。

另一学者建议：

“模型应纳入胰岛素，尤其是早期发病、HbA1c>10%的年轻患者，短期胰岛素治疗可能诱导病情缓解。”

John Dennis教授回应：

胰岛素的剂量变异性大，建模难度高，但团队已将其列为未来研究方向。特别是对于新诊断的高血糖患者，胰岛素的短期强化治疗效果需结合病程、β细胞功能等因素综合评估，这将是模型扩展的重要领域。

疗效评估的“多维挑战”

香港学者提问：

“模型目前仅以HbA1c为预测终点，是否考虑纳入心血管、肾脏结局？血糖控制失败定义为HbA1c≥8.5%，若调整为更低阈值（如8%或7%），结果会如何？”

John Dennis教授回应：

终点扩展：选择HbA1c作为起点是因数据完整性高，但团队正基于现有框架探索长期结局（如心血管事件、肾病进展）。模型的核心逻辑可迁移至多维度终点，需结合真实世界数据与临床试验进一步验证。

阈值敏感性：补充分析显示，即使将血糖控制失败阈值降至7.5%，模型预测的风险差异依然显著。这表明模型对血糖变化的捕捉具有稳定性，临床可根据患者目标灵活调整阈值。

特殊人群的“隐藏风险”

现场讨论延伸：

“新冠疫情后，非胰岛素治疗的老年患者中糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率上升，模型是否涉及相关风险预测？”

John Dennis教授回应：

团队通过因果分析发现，SGLT2i在老年患者中的DKA风险信号存在，但整体风险较低。临床使用时需关注患者病史（如既往DKA史）、脱水状态等。模型未来可整合不良反应数据，形成“疗效-风险”双维度预测。

模型应用的“现实考量”

现场学者总结：

“模型依赖常规临床特征，是否可能加剧医疗资源分配差异？例如，贫困地区患者能否获得同等精准治疗？”

John Dennis教授强调：

模型设计刻意排除种族、贫困程度等社会因素的影响，验证显示不同人群的最佳药物预测无显著差异。这表明模型本身具有公平性，但实际应用需警惕医疗系统的执行偏差，例如新型药物（如GLP-1RA）的可及性可能影响最终效果。团队呼吁将模型与医保政策结合，推动“低成本精准医疗”落地。

结语

该模型不是一个规定性算法，而是医生的“数据助手”。当技术回归临床需求，精准医疗才能真正成为改善患者预后的“利器”。未来，随着模型的迭代与验证，或许我们能见证糖尿病治疗从“群体指南”走向“个体密码”的历史性转变。

参考文献：

[1]Dennis JM, et al. A five-drug class model using routinely available clinical features to optimise prescribing in type 2 diabetes: a prediction model development and validation study. Lancet. 2025 Mar 1;405(10480):701-714.

责任编辑｜小林

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