Demis 谈 AI4S 最新进展：DeepMind 的 AlphaFold 一年就画了 2 亿个蛋白质！

预测蛋白质结构仅需几分钟。

作者丨洪雨欣

编辑丨陈彩娴

近日，Google DeepMind 创始人、诺奖得主Demis Hassabis在接受《60 Minutes》的采访时提到，DeepMind 的蛋白质预构成式 AlphaFold 仅一年时间就能绘制超过2亿个结构图。

这是一个十分惊人具象的进展！因为在没有 AI 加持的年代，人类绘制每一个结构图都需要数年的时间。

这意味着，药物的设计周期将从几年缩短到几个月甚至几周！

蛋白质是所有生物体的基础，由长链氨基酸组成，每个氨基酸都具有独特而复杂的三维结构。这些结构源于物理化学原理和最低自由水平的多肽序列折叠，所以，解析蛋白质折叠是结构生物学中最重要的目标之一。

20 世纪 60 年代初，剑桥大学的两位生物学家 Max Perutz 和 John Kendrew 将蛋白质培育成晶体，用X射线晶体学的技术确定了血红蛋白和肌红蛋白的三维结构。这项实验耗时二十多年，为两人赢得了诺贝尔奖。

溶液状态下的蛋白质结构也可以通过核磁共振解析，溶液比起晶体结构能够描述生物大分子在细胞内真实结构。但是，有时候也会因为蛋白质在溶液中结构不稳定能难得获取稳定的信号，因此，往往借助计算机建模或者其他方法完善结构解析流程。通过核磁共振解析的生物大分子结构，只占到蛋白质数据库（PDB）的10%。

这些技术复杂、耗时、昂贵，仅仅解析其中一个结构就可能需要耗费掉大量的时间和金钱，而且解析出的结构通常不是其天然形式。

在这些限制因素的影响下，与已知的大量蛋白质序列相比，已解析三级结构的蛋白质数量很少，PDB 条目数仅为 200,988 个，科学家需要开发更多新的蛋白质结构预测方法。

自20世纪90年代以来，一些结构生物学家一直尝试将神经科学网络运用到蛋白质科学中，但浅层网络和稀疏数据的局限性让他们止步不前。随着计算机的发展，科学家们学会了如何更好地构建神经网络，以便对更多层神经元进行稳定的训练，这给蛋白质结构预测带来了更大的机会。

2018，DeepMind 推出 AlphaFold 的首个版本，利用深度学习预测蛋白质结构，证明了仅通过训练一个蛋白质序列的神经网络，即可学习特定蛋白质的潜力。它包含了一个卷积神经网络，该神经网络通过 PDB 结构进行训练，根据目标蛋白质的氨基酸序列，从而预测蛋白质结构本身。

2020年，AlphaFold 2 的发布取得了蛋白质结构预测方面的突破，归功于两个神经网络模块——evoformer 和结构模块。evoformer 从MSA和模板中提取信息，在整个网络中来回交换信息，进而修改模板假设的蛋白质结构，使 MSA 和模板处于正确的“嵌入空间”。

AlphaFold 2 结合基于蛋白质结构进化、物理和几何约束的新型神经网络架构和训练程序，能够在几分钟内预测蛋白质结构，且准确度惊人。据统计，AlphaFold 2 已经预测了2亿个蛋白质结构，几乎涵盖所有已知蛋白质序列的数据库。

前酶工程创新中心的主任John McGeehan表示，“我们花了数月甚至数年才完成的工作，AlphaFold 只用了一个周末就完成了。”

去年5月，AlphaFold 3 发布。同年10月，瑞典皇家科学院宣布将2024年诺贝尔化学奖授予Demis Hassabis，表彰他的团队解决了一个50年历史的难题：预测蛋白质的复杂结构。

在 AlphaFold 2 的基础上，AlphaFold 3 拥有新一代架构和训练方法，涵盖了所有生命分子。它不仅可以预测蛋白质的结构，还可以预测几乎所有生命分子的结构，包括蛋白质、DNA、RNA、配体等对于蛋白质与其他分子类型的相互作用。与PoseBusters 基准上的最佳传统方法相比，AlphaFold 3 的准确度提高了50%。

AlphaFold 3 的核心是DeepMind Evoformer 模块的改进版本。处理输入后，AlphaFold 3 使用类似于 AI 图像生成器中的扩散网络来整合预测结果。扩散过程从原子云开始，经过多个步骤最终收敛到其最精确的分子结构。

通过这个架构，AlphaFold 3 得以破解细胞中最大结构之一——核孔复合体的精细结构。作为细胞核的"守门人"，这个复合体掌控着遗传物质DNA的进出，与癌症、衰老及神经退行性疾病密切相关。如今，人类首次看清了它原子层面的真容。

AlphaFold 3 可以通过预测药物中常用的分子（如配体和抗体）拥有药物设计能力，可以结合分子与蛋白质以改变它们在人类疾病中的相互作用方式。通过将AlphaFold与基于物理原理的软件相结合，医药研究人员已能精确模拟这些相互作用。这项技术有望帮助科学家以前所未有的精准度设计靶向受体的分子。

Google DeepMind 还推出了 AlphaFold Server，一个预测蛋白质在细胞内如何与其他分子相互作用的工具。它是一个免费平台，只需点击几下，生物学家就能利用 AlphaFold 3 的强大功能，对由蛋白质、DNA、RNA 以及一系列配体、离子和化学修饰组成的结构进行建模。

牛津大学肿瘤学博士 Samuel Hume 表示，AlphaFold Server 可以帮助他在五分钟内制作出一个蛋白质结构，完成他整个博士期间的工作。

但是，据《自然》杂志称，AlphaFold 目前也面临数据短缺的难题。公开可用的蛋白质数据库，例如 PDB，主要是与ATP等生物分子相互作用的数据，而不是与药物相互作用。缺乏的药物数据限制了 AlphaFold 有效模拟药物-蛋白质相互作用的能力。

为了应对这一限制，一些制药公司宣布将基于AlphaFold 3 创造自己的AI模型版本。包括强生、AbbVie打算使用自己内部的专有数据，这些数据集包含了与各种药物结合的蛋白质结构。这些数据不会与外部共享，制药公司打造的模型也有访问权限。

Google旗下的药物研发公司 Isomorphic Labs 将 AlphaFold 3 与一套互补的内部 AI 模型相结合，致力于为内部项目以及制药合作伙伴进行药物设计。Isomorphic Labs 正在利用 AlphaFold 3 加速并提高药物设计的成功率——理解如何接近新的疾病靶点，并开发新的方法来探索此前无法触及的现有靶点。

尽管这些私人数据可能带来潜在的改进，但能否提升 AlphaFold 3 的性能仍是个未知数。尽管如此，AlphaFold 3 还是将生物世界带入了高清时代，使科学家能够洞察细胞系统的全部复杂性，包括结构、相互作用和修饰。Demis Hassabis称，DeepMind将持续推动人工智能为药物研发提供解决方案，缩短药物研发的时间周期和成本。

引用资料：

1. https://www.youtube.com/watch?v=1XF-NG_35NE

2. https://www.mittrchina.com/news/detail/13301

3. https://deepmind.google/technologies/alphafold/

4. https://blog.google/technology/ai/google-deepmind-isomorphic-alphafold-3-ai-model/#life-molecules

5. https://www.theguardian.com/commentisfree/ng-interactive/2025/mar/28/ai-alphafold-biology-protein-structure

6. https://slguardian.org/alphafold-is-running-out-of-data-so-drug-firms-are-building-their-own-version/

7. https://www.nature.com/articles/d41586-025-00868-9

8.https://www.frontiersin.org/journals/bioinformatics/articles/10.3389/fbinf.2023.1120370/full

9. https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=16d65269677

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