上海
线粒体稳态通过复杂的调控机制得以维持，其中包括涉及融合与分裂过程的线粒体动力学平衡。在这一调控中，泛素-蛋白酶体系统（UPS）扮演了核心角色，它控制着关键线粒体蛋白的降解。之前，中国科学技术大学许超教授与以色列巴伊兰大学Itay Koren教授团队合作解析了Cullin-RING泛素连接酶复合物CRL2FEM1B识别底物羧基端降解信号（C-degron）调控底物泛素化降解的机制。
近期研究表明，CRL2FEM1B还识别并调控线粒体修复相关蛋白FNIP1的稳态。然而，在FEM1B缺失的细胞中所观察到的线粒体缺陷无法完全归结于FNIP1的积累，这暗示了FEM1B可能在参与调控其线粒体蛋白质的泛素化降解。并且FNIP1不是严格意义上的线粒体蛋白质，FEM1B如何准确定位于线粒体并调控线粒体蛋白稳态，这一问题也未得到解答。
2025年4月22日，以色列巴伊兰大学Itay Koren教授与中国科学技术大学生命科学与医学部许超教授合作，在Nature Chemical Biology杂志上在线发表题为TOM20-driven E3 ligase recruitment regulates mitochondrial dynamics through PLD6的研究论文。该研究通过蛋白质组学分析、结构生物学及生物化学等多种方法揭示了FEM1B被TOM20招募到线粒外膜，通过泛素化降解磷脂酶PLD6，进而调控线粒体稳态的分子机制（图1）。
图1 CRL2FEM1B泛素连接酶调控线粒体稳态的模型
研究人员首先对FEM1B敲除细胞进行了蛋白质组学定量分析，发现线粒体磷脂酶PLD6是CRL2FEM1B泛素连接酶的底物，并通过pull-down实验验证FEM1B直接结合PLD6。利用冷冻电镜解析CRL2FEM1B与PLD6的复合物结构后发现，尽管PLD6与已知结合FEM1B的C-degron缺乏相似性，其结合FEM1B的位点却与之前解析的ψ-Pro/C-degron相同。FEM1B通过两个口袋分别识别PLD6羧基端的芳香族残基与精氨酸。另外，在敲除FEM1B的细胞中，线粒体聚集在核周区域，且其面积及周长变小，以上缺陷在同时敲除PLD6时得到恢复，表明FEM1B通过精确调控PLD6的水平避免线粒体过度融合。
研究人员还分别通过细胞内与细胞外pull-down实验发现FEM1B通过与线粒体上的TOM20蛋白质结合被招募至线粒体外膜。解析CRL2FEM1B与TOM20的复合物结构表明，TOM20与FEM1B氨基端的ANK1结构域相互作用，远离C-degron结合位点。基于结构设计的FEM1B 5E突变体与TOM20的结合能力大大减弱。此外，在敲除FEM1B的细胞中，含有FEM1B 5E的CRL2复合物无法定位于线粒体外膜，引起PLD6水平升高，导致线粒体过度融合。研究人员进一步将该突变体与线粒体定位信号融合，产生“mitoFEM1B 5E”蛋白质。mitoFEM1B 5E可重新定位于线粒体，并在敲除FEM1B的细胞中恢复PLD6的泛素化降解以及线粒体的正常形态。以上结果表明，尽管FEM1B通过结合TOM20而被招募至线粒体，但强制将FEM1B靶向线粒体可不依赖于TOM20，实现降解PLD6的功能。
综上所述，该研究发现并解析了CRL2FEM1B泛素连接酶通过定位于线粒体外膜调控PLD6稳态的机制，并阐明了蛋白质质量控制在维持线粒体功能中的重要性，为理解泛素-蛋白酶体系统（UPS）调控线粒体稳态提供了新的见解。
以色列巴伊兰大学的Itay Koren教授与中国科学技术大学生命科学与医学部的许超教授为该论文的共同通讯作者，Itay Koren教授课题组的Anat Raiff与许超教授课题组的博士生赵是栋为该论文的共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41589-025-01894-4
制版人： 十一
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