清华大学/南京航空航天大学AHM：铜改性液态金属纳米颗粒——伤口愈合的新希望

细菌感染相关的慢性伤口愈合是当前生物医学研究和临床实践中的重大挑战。传统抗生素治疗常因细菌形成生物膜而失效。生物膜不仅阻碍药物渗透，还增强了细菌耐药性，导致伤口难以愈合，甚至引发截肢、败血症等严重并发症，显著提高了患者的发病率与死亡率。多重耐药菌的出现进一步加剧了治疗难度。目前，缺乏行之有效的方法解决慢性伤口感染问题，亟需开发新型、高效的治疗策略，以突破生物膜屏障并控制感染，推动伤口快速愈合。

在慢性伤口治疗中，具有抗菌功能的纳米材料引起广泛关注，尤其是镓基液态金属（LM）纳米粒子，其通过Ga³⁺与Fe³⁺竞争结合铁载体，干扰细菌代谢，展现出显著抗菌活性。由于其机制不同于抗生素，LM纳米粒子在抑制耐药性方面具有独特优势，已被视为抗生素的潜在替代品。然而，Ga³⁺本身的抗菌效果仍有限。此外，当前用于伤口治疗的凝胶贴片，多缺乏结构设计，影响氧交换与组织修复。因此，如何通过材料创新与结构优化实现抗菌-修复双重功能的协同增效，成为该领域的关键突破点。。

近期，清华大学深圳国际研究生院汪鸿章课题组联合南京航空航天大学陈森副教授提出了一种用于治疗感染性慢性伤口的创新策略，构建了负载铜修饰液态金属纳米粒子（Cu-LMNPs）和表皮生长因子（EGF）的3D打印水凝胶贴片。相关工作以“3D-Printed Hydrogel Patches Embedded with Cu-Modified Liquid Metal Nanoparticles for Accelerated Wound Healing”为题发表在Advanced Healthcare Materials。论文第一作者为清华大学深圳国际研究生院博士后王波博士与清华大学生物医学工程学院博士生单晓晖。

【文章要点】

该研究采用创新方法，在强碱性条件下对 CuO 和镓基液态金属进行超声处理，成功制备出Cu-LMNPs。该材料体系中，Cu与Ga相互作用，显著增强了Ga³⁺与Cu²⁺的释放，实现协同抗菌。进一步结合3D打印技术，将Cu-LMNPs与EGF精准封装于网状结构水凝胶中，赋予贴片良好的可编程性与个性化适配能力。体内外实验证实，该贴片对耐药菌株具有强效杀菌作用，同时EGF可促进组织再生与血管新生，加速伤口愈合。相关成果展示了该多功能贴片在精准抗菌治疗与组织修复方面的应用潜力，为慢性感染伤口管理提供了全新解决方案（图1）。

图1. Cu-LMNPs制备过程及3D打印水凝胶贴片在促进细菌感染伤口愈合中的应用示意图

对液态金属纳米颗粒进行铜修饰是本研究的关键一步。动态光散射（DLS）结果显示，修饰后颗粒尺寸显著增大，Zeta电位从-13 mV上升至-2 mV，表明液态金属颗粒表面的氧化层被破坏。SEM与HRTEM图像显示颗粒聚集，EDS分析证实Cu-LMNPs制备成功。为实现其在感染创口中的治疗应用，研究进一步开发了3D打印的多功能水凝胶贴片。该贴片由明胶甲基丙烯酰（GelMA）和海藻酸钠构成，内嵌Cu-LMNPs与EGF，采用数字化3D打印技术制成，结构灵活，可适配多种伤口形状。（图2）。

图2. Cu-LMNPs及3D打印水凝胶贴片的表征

作者进一步系统评估了Cu-LMNPs的抗菌活性及其在水凝胶贴片中的应用效果。选取耐药性较强的大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（MRSA）作为模型菌株，分别与未修饰LM及不同浓度的Cu-LMNPs共孵育。结果显示，LM具有一定抗菌作用，但因天然氧化层限制了Ga³⁺的释放，其效果有限。相较之下，Cu-LMNPs显著增强了Ga³⁺与Cu²⁺的释放，在20 µg mL⁻¹浓度下即可实现100%杀菌率，较文献中200 µg mL⁻¹的抗菌剂效率提高10倍，同时保持良好的细胞相容性（细胞存活率>80%）。CLSM图像进一步证实了Cu-LMNPs对细菌膜通透性破坏作用。将Cu-LMNPs负载入水凝胶贴片后，其抗菌性能在体外实验中再次得到验证，细菌增殖率明显下降。生物相容性测试表明该贴片无细胞毒性，适合生物医学应用。此外，采用FITC-BSA模拟EGF释放，结果显示凝胶的多孔结构与交联密度协同作用，能有效控制EGF的缓释，在10小时内释放达80%，展示出优异的药物释放能力（图3）。

图3. Cu-LMNPs及3D打印水凝胶贴片的体外抗菌性能和生物相容性评估

基于小鼠MRSA感染伤口模型，研究系统评估了不同类型水凝胶贴片的治疗效果。实验将小鼠分为四组：对照组、凝胶+EGF组、凝胶+Cu-LMNPs组和凝胶+Cu-LMNPs+EGF组，通过定期拍摄记录伤口愈合过程。结果显示，凝胶+Cu-LMNPs+EGF组的伤口愈合效果最显著，几乎完全闭合，远优于其他组。统计分析进一步确认，该组合在治疗早期即显现明显优势。细菌负载检测表明，含Cu-LMNPs的贴片有效降低了局部细菌数量，展现出卓越的抗菌性能。组织学分析（H&E和Masson染色）发现，Cu-LMNPs+EGF组形成了完整的再生上皮，并伴随大量新胶原沉积。免疫组织化学结果显示，随治疗强化，炎症因子IL-6表达逐步下降，说明炎症水平显著降低，有利于伤口修复。同时，免疫荧光检测表明，该组合治疗CD31和α-SMA阳性血管密度明显增加，显著促进了新血管生成。这些效果归因于Cu-LMNPs提供的多离子协同抗菌作用和EGF的可控释放，二者协同促进了抗菌、抗炎、上皮重建和血管生成，从而显著加速伤口愈合，为感染伤口治疗提供了高效且生物相容的策略（图4）。

图4. MRSA伤口感染小鼠模型的构建、体内抗菌性能及伤口愈合评估

【结论与展望】

综上所述，本研究开发的可编程3D打印的网状结构水凝胶贴片，结合Cu-LMNPs与EGF，兼具抗菌与促进伤口愈合功能。该贴片在体外对E.coli和MRSA表现出优异抗菌效果，且在小鼠感染模型中显著加速伤口愈合。其抗菌作用主要源于Cu²⁺和Ga³⁺的协同释放，EGF则促进组织再生。尽管该策略具备良好生物相容性和应用前景，但仍需优化生产规模、灭菌方式及长期稳定性，以推动其临床转化进程。

https://doi.org/10.1002/adhm.202404986

来源：高分子科学前沿

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