苗立云教授：结构优化，解密三代EGFR-TKI利厄替尼的独到设计

前言

表皮生长因子受体（EGFR）突变自发现以来已经历了二十多年的发展历程，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的研发仍在不断推陈出新，多款三代EGFR-TKI相继证实了其临床疗效和安全性，成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的中流砥柱[1]。其中，利厄替尼作为一种高选择性、不可逆三代EGFR-TKI，于2025年1月16日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往EGFR-TKI经治的EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的治疗，为该类患者的治疗再添“利器”。当然，利厄替尼的卓越疗效离不开其独特的结构创新和作用机制。据此，医脉通特邀南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授从药物机制视角出发，深入解析利厄替尼如何通过结构修饰在众多三代EGFR-TKI中脱颖而出，为EGFR突变患者带来全新希望。

揭秘EGFR靶点，解析EGFR-TKI作用机制

EGFR是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，相关研究表明，EGFR在肺癌中的过表达与不良预后密切相关[2-3]。EGFR与激动性配体结合后形成EGFR二聚体，可活化酪氨酸激酶及信号转导途径，发挥维持细胞生长增殖、血管生成等多种生理功能（图1）。EGFR基因突变是肺癌患者最常见的致癌驱动突变之一，约有20%-30%的白人患者与50%的亚洲患者携带EGFR突变[4]。EGFR已成为抗肿瘤药物开发的重要靶点，其胞内ATP结合位点是EGFR-TKI研发的关键位点[5]。EGFR-TKI通过与ATP竞争性结合EGFR受体，抑制EGFR胞内酪氨酸激酶的活化，发挥抗肿瘤作用。

图1.EGFR通路

创新驱动，全新三代EGFR-TKI的结构革新

自2004年发现EGFR突变起，历经二十多年深入研究，EGFR-TKI已迭代更新至三代药物[6]。最早研发的一代EGFR-TKI可逆的竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶结构域，然而耐药问题不可避免，超50%的患者因获得性EGFR T790M突变发生耐药[7]。紧接着，二代EGFR-TKI在一代EGFR-TKI苯胺喹唑啉骨架上引入丙烯酰胺，该结构可与EGFR激酶结合位点的半胱氨酸残基（C797S）共价结合，但仍未解决EGFR T790M突变的耐药问题[8]。最终，研究者通过大量筛选获得了关键性苯胺嘧啶类化合物，并历经重重修饰改造最终优选出AZD9291，可选择性抑制EGFR T790M和EGFR敏感突变[9-10]，至此三代EGFR-TKI应运而生并成为EGFR突变晚期NSCLC的治疗基石。

目前，已有包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和利厄替尼等在内的多款针对EGFR突变的三代EGFR-TKI获批上市。虽然均是以2-氨基嘧啶结构为骨架，通过不饱和丙烯酰链不可逆地与EGFR-ATP结合位点的C797氨基酸结合，抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活，但三代EGFR-TKI在结构上各有差异。从分子结构看，阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞厄替尼、瑞齐替尼都是基于奥希替尼骨架进行结构修饰[11-12]。其中，阿美替尼以环丙基取代奥希替尼吲哚环上的甲基；伏美替尼针对苯环上甲氧基取代进行优化，使用2,2,2-三氟乙基替代甲基，同时引入N原子；贝福替尼以三氟乙基取代奥希替尼吲哚环上的甲基；瑞厄替尼在吲哚2位形成哌啶环；瑞齐替尼以氧原子取代N-甲基基团，作为二甲氨基乙基链与奥希替尼苯环之间的连接体（图2）。以上大部分三代EGFR-TKI的药物设计是在奥希替尼基础上进行的吲哚修饰，并各自在结构设计上进行了创新，旨在进一步提升靶点亲和力和改善稳定性。这一系列的结构优化，也标志着EGFR-TKI在分子设计层面逐渐迈入精准修饰的新阶段。

图2.三代EGFR-TKI分子结构

值得注意的是，在化学骨架上有“吲哚类”共性的三代EGFR-TKI的活性代谢产物在对EGFR敏感突变位点（如Ex19del/L858R）的抑制活性上表现出一致性，例如奥希替尼的双活性代谢产物AZD7550和AZD5104，伏美替尼的主要代谢产物AST5902，阿美替尼的活性代谢产物HAS-719等，通常保留了母药的吲哚环结构，可与EGFR靶点共价结合并抑制其信号传导活性[13-15]。

不同于既往上市的三代EGFR-TKI的吲哚修饰策略，利厄替尼作为我国自主研发的新型第三代EGFR-TKI，在分子结构中引进了萘胺基团，不仅提高了脂溶性，使得药物可有效透过血脑屏障；同时，萘胺结构作为一种双环芳香胺，拥有更大的刚性与空间位阻，在萘胺基团的邻位引入氯原子取代，形成构象限制，提高了对EGFR T790M的亲和力[16]。临床前实验数据显示，利厄替尼针对EGFR L858R/T790M、EGFR T790M及EGFR Ex19del等突变体强效抑制，IC50分别低至0.3nM、0.5nM和0.5nM，且对258种激酶均显示出良好选择性（图3）[16]。此外，临床前研究表明，利厄替尼的活性代谢物CCB4580030同样具有良好的选择性和抗肿瘤活性。

图3. 利厄替尼的化学结构、结构模型

得益于创新性的结构设计，利厄替尼的结构优势在临床研究中得到充分体现。IIb期研究显示，利厄替尼治疗一代或二代EGFR-TKI耐药并且存在EGFR T790M突变患者的客观缓解率（ORR）为68.8%，疾病控制率（DCR）为92.4%，且无论基线是否存在中枢神经系统（CNS）转移均可获益[17]。具体而言，利厄替尼治疗TKI耐药的T790M突变伴基线CNS转移患者的ORR达64.6%，治疗CNS病灶可评估的患者的ORR达65.9%，展现了优异的CNS转移治疗疗效[17]。且该研究结果成功发表于国际权威肿瘤学期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO，IF：21）。基于以上成果，2025年1月16日，NMPA批准了利厄替尼用于经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。此外，利厄替尼一线治疗EGFR 19del/21L858R突变的晚期NSCLC患者的III期临床研究（ASK-LC-120067-F-III）数据即将揭晓，利厄替尼一线治疗适应证已提交审批，EGFR突变晚期NSCLC患者或将迎来一线治疗新方案。

专家简介

- 苗立云 教授 -

• 南京大学医学院附属鼓楼医院 呼吸与危重症医学科 行政副主任 博士 主任医师

• 南京市微创消融技术协会 理事

• 江苏省预防医学会呼吸系统疾病预防与控制专业委员会 副主任委员

• 江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT委员会 常委

• 江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组 委员

• 江苏省医师协会呼吸病分会及肺癌学组 委员

• 中国健康促进基金会基因诊疗专委会 常委

• 中国研究型医院呼吸专委会 委员

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 委员

• 中国老年学和老年医学会康复分会 委员

• 中国肺癌早诊早治能力提升工程 常委

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南，2024版.

[2] Hsu P-C, Jablons DM, Yang C-T, You L. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Pathway, Yes-Associated Protein (YAP) and the Regulation of Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20(15):3821.

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编辑：Coco

审校：Ari

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