日本培育出具有代谢功能的人类肝细胞类器官，为移植患者带来希望

IT之家 4 月 21 日消息，肝脏是人体代谢的核心器官，负责将营养物质转化为葡萄糖、储存脂肪以及分解毒素等重要功能。然而，全球超过三分之一的人口被认为受到代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）等肝脏疾病的影响，这些疾病会随着病情进展而危及肝脏的关键功能。

肝细胞类器官（肝脏的微型三维模型）在加速药物开发和推进再生疗法方面具有巨大潜力。在《自然》杂志上发表的一项研究中，庆应义塾大学的研究人员公布了一种方法，可以在短短 3 至 4 周内将这些难以培养的类器官增殖一百万倍，同时保持关键的肝脏功能。“这些类器官可能是实验室中最接近肝脏及其多功能性的代表，”庆应义塾大学医学院的资深作者 Toshiro Sato 授说。

据IT之家了解，尽管类器官旨在模拟人类器官，但肝脏复杂的功能以及其所需的能量，使得研究人员难以培育出能够增殖并完全发挥功能的肝脏类器官。Sato 教授指出，当在实验室环境中优先考虑细胞的生长和存活时，肝脏的主要细胞 —— 肝细胞，最终会转变为类似于胆管细胞的细胞。肝细胞的功能最多只能维持 1 至 2 周。

庆应义塾大学医学院的研究团队，由 Ryo Igarashi 和 Mayumi Oda 领导，从患者体内直接获取冷冻保存的成人肝细胞，并从中生成了肝细胞类器官。通过使用一种名为白血病抑制因子（Oncostatin M）的信号蛋白进行处理，类器官实现了百万倍的增殖，而以往的研究中细胞生长缓慢。这些类器官能够持续生长三个月，并在半年内保持分化能力。

研究人员还使用调节肝细胞功能的激素，开发了一种新的诱导分化方法。通过这种方法分化后，类器官开始展现出肝脏的所有主要功能，包括产生葡萄糖、尿素、胆酸、胆固醇和甘油三酯等化合物。其中，一些化合物的分泌水平，如用于维持血液渗透压平衡的白蛋白，超过了以往的研究，达到了与人体肝细胞相当的水平。此外，类器官还形成了允许胆酸通过的小型管道网络。

Sato教授表示，发现白血病抑制因子在类器官发育中的作用是一个关键突破。“我们只知道少数几种分子能够解锁干细胞生长为类器官并增殖的潜力，而这是一个全新的发现，为研究人员一直难以创建的新型类器官开辟了机会。”

研究团队将人类肝细胞类器官移植到免疫系统受损且肝脏功能异常的小鼠体内，这些细胞最终取代了小鼠自身的肝细胞并恢复了肝脏功能。这一成果对肝脏再生具有深远意义。肝脏是移植需求最为迫切的器官之一，但由于其在获取后会迅速降解，必须在短时间内进行移植，因此供体极为有限。尽管有尝试提取并冷冻肝细胞以供后续移植的项目，但成功率较低。

Sato教授认为，将冷冻细胞转化为类器官可能会重新激活它们的增殖能力，从而使其成为再生疗法的更好材料。“我们的研究表明，肝脏类器官移植在小鼠中可以成功，但要再生人类肝脏，类器官的生长需要扩大到数十亿甚至数千亿，因为人体比小鼠大得多。”他指出，“如果这一方法得以实现，将为等待移植的患者带来变革。”

在不久的将来，这项研究有助于通过降低毒性测试成本，来简化肝脏疾病的药物开发流程。由于不同物种的肝脏存在显著差异，制药行业通常使用直接从供体中获取的人类肝细胞。然而，这些肝细胞在几天内就会失去功能，且每瓶成本高达 10 万至 30 万日元（IT之家注：现汇率约合 5146 至 15439 元人民币）。此外，一批肝细胞的存活能力和功能存在很大差异。相比之下，肝细胞类器官作为研究材料更加稳定。

类器官还为肝脏疾病提供了更好的模型。在这项研究中，类器官能够自行生成脂质，而在用治疗 MASLD 的药物处理后，这些脂质会消失。这种方法比人工注入脂质的研究更接近 MASLD 等疾病的真实情况。此外，研究团队还成功通过基因编辑复制了鸟氨酸转氨酶缺乏症，这是一种扰乱尿素循环的遗传性疾病。这一成果推动了遗传性肝脏疾病模型的构建方法。

Sato教授表示，下一步的关键是进一步扩大类器官的扩增殖规模，并在类器官中包含其他类型的肝细胞，以增强类器官在医学研究中的有效性。