抗抑郁药效为何男女有别？科学家揭示氯胺酮通过阿片受体调控的性别特异性神经机制

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2025年4月20日，加利福尼亚大学Tommaso Di Ianni在Neuropsychopharmacology发表：Ketamine-induced static and dynamic functional connectivity changes are modulated by opioid receptors and biological sex in rats，探讨了氯胺酮如何引起大脑功能连接的变化，以及这些效应如何受到阿片受体阻断和大鼠生物性别的影响。

亚麻醉剂量的氯胺酮目前被用作治疗多种神经精神疾病的快速作用疗法。然而，其治疗作用的机制并不完全清楚，而新兴的临床和临床前证据强调了阿片系统的参与。作者在预先使用纳洛酮（一种阿片受体拮抗剂）或安慰剂处理的雄性和雌性大鼠中，在氯胺酮给药期间及之后，通过药理学功能性超声成像数据进行了研究。作者发现，氯胺酮诱导的功能连接变化受到阿片受体阻断的调节，并且这些反应依赖于生物性别。具体来说，纳洛酮以性别依赖的方式改变了内侧前额叶皮层（mPFC，大脑默认模式网络的关键节点）内部及其与其他功能节点之间的连接模式。此外，氯胺酮仅在雄性大鼠中引起了与阿片相关的功能连接减弱的状态转变。研究结果为进一步探讨氯胺酮作用的神经生理学基础以及其与阿片受体潜在的性别特异性相互作用提供了依据。

图一 静脉注射氯胺酮引起的功能连接变化

作者量化了静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮引起的大鼠静息态功能连接变化。该剂量的氯胺酮在大鼠行为模型中产生了类似抗抑郁的效果，并且在雄性和雌性大鼠中增加了内侧前额叶皮层中的突触后密度蛋白PSD-95的表达并引起了运动敏感化。作者在药理学功能超声成像数据中划分了11个双侧ROI，并在每个ROI中平均了时间CBV信号。在基线状态下，连接性矩阵显示了与先前研究一致的功能同源对侧脑区之间的高连通性模式，在感觉和运动皮层以及基底神经节内的高度相关的ROI对群集。氯胺酮引起了广泛的功能连接变化，其效果在功能同源对侧区域和岛叶皮层最为明显。这些连接性变化是暂时性的并在氯胺酮给药后约40分钟几乎完全恢复。未发现性别的主效应，氯胺酮诱导的连接性变化扩展到了内侧前额叶皮层的所有ROI，包括岛叶皮层等。这些结果表明药理学功能超声成像可以成像功能性连接，并且氯胺酮产生暂时性和依赖于区域的连接性变化。

图二 氯胺酮诱导的功能连接变化与阿片受体和生物性别相关

之前研究表明氯胺酮引发的区域特异性神经激活受到纳洛酮预处理的调节并且这些效应依赖于生物性别。作者使用了在给予氯胺酮前预先用纳洛酮（NTX10 mg/kg，皮下）或安慰剂（VEH）处理过的雄性和雌性大鼠的药理学功能超声成像数据。结果显示，ROI区域对之间存在显著效应，但时间主效应不显著，然而，ROI区域对与时间的交互作用显著。在这些分析中未发现性别的显著主效应或与性别因素的交互作用。NTX给药引起的阿片受体阻断调节了由氯胺酮引起的功能连接变化。在NTX + KET条件下，发现了ROI区域对和时间的显著主效应及显著的交互作用。为了识别特定区域的效果，作者按ROI区域对分层进行了三因素方差分析，考虑了治疗、时间和性别因素。发现在mPFC和岛叶中的几个ROI区域对中存在显著的治疗×时间×性别交互作用。为了进一步剖析这些性别依赖性效应，作者在去势雄性大鼠记录的药理学功能超声成像数据中量化了有无NTX预处理情况下氯胺酮引起的功能连接变化。根据ROI区域对分层，考虑了治疗和时间因素，发现了显著的治疗×时间交互作用。这些结果表明氯胺酮、阿片受体和性别之间存在复杂的动态相互作用，调节了氯胺酮在皮质和边缘区域，特别是在内侧前额叶皮层和岛叶中产生的功能连接变化。基于种子点的功能连接和局部一致性分析显示，mPFC是DMN的一个主要节点，该网络在静息状态下持续监控感觉和情感输入以指导行为反应。在雄性大鼠中，氯胺酮部分减弱了种子区内的相关性，并增强了种子区与mPFC背侧区域之间的相关性。在雌性中，氯胺酮增加了种子区与mPFC背侧区域以及初级运动皮层的连接性。此外，雄性大鼠中，纳洛酮预处理调节了氯胺酮诱导的连接性变化，增强了种子区内及其与背侧和腹侧纹状体区域之间的相关性，而在雌性中未发现显著集群。

图三 基于种子点的内侧前额叶皮层功能连接与局部一致性

作者发现氯胺酮引起的KCC变化在雄性和雌性大鼠中受到纳洛酮的不同调节。在给予VEH + KET条件下的雄性大鼠中，观察到基线和氯胺酮给药后的肯德尔和谐系数KCC在IL和CPu之间存在显著差异。这些结果表明，氯胺酮在mPFC产生了显著的功能连接性和局部同步性变化，并且这些效应再次以性别依赖的方式受到阿片受体阻断的调节。这一发现强调了氯胺酮的作用机制及其与阿片系统之间的复杂交互作用，特别是在不同性别的背景下对大脑功能连接的影响。

图四 氯胺酮可诱导大脑状态向去连接模式转变，且这一过程依赖于阿片受体

在雄性大鼠中，氯胺酮的给药导致大脑状态向最不连接的状态转变，而以最连接的状态为代价。这一效应体现在时间分数和停留时间上。具体来说，作者观察到脑状态1（最高相关性）的时间分数和停留时间显著减少，而脑状态5（最低相关性）的时间分数显著增加。这些效应受到性别和NTX预处理的调节。在雄性而非雌性大鼠中，观察到NTX + KET和VEH + KET条件下，状态5的时间分数变化和停留时间变化存在显著差异。这些结果表明，在雌性大鼠中不同处理条件下的整体探索率相似。先前的研究表明，在由裸盖菇素、LSD和氯胺酮引起的意识改变状态下脑熵值（高熵值表示神经活动模式更复杂、多样，脑区间信息传递更 “无序”；低熵值则对应模式化、重复性的神经活动（如清醒静息态下默认模式网络的有序协同）会增加。与此一致的是，作者发现与基线相比，氯胺酮在雄性大鼠中于10分钟时间点增加了熵，而这一效应被纳洛酮预处理抑制，并且在雌性大鼠的任何处理条件下均未观察到明显变化。这些结果进一步支持了氯胺酮的作用具有性别特异性，并且阿片系统可能在调节其对大脑动态的影响中发挥了关键作用。

作者的结果表明氯胺酮诱导的急性静态和动态功能连接变化可能依赖于生物性别，并且可能受到阿片受体阻断的调节。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02108-0