Cancer Cell：刘明耀/杜冰团队全面综述CAR-T治疗实体瘤的进展及挑战

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

尽管嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了巨大成功，但在占据癌症患者绝大多数的实体瘤中的疗效却因多种因素而受限，其中包括抗原异质性和肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性。

2025 年 4 月 14 日，华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队在Cancer Cell期刊发表了题为：CAR-T therapy in solid tumors的综述论文，系统介绍了目前CAR-T 细胞疗法在多种实体瘤临床研究中的突破性进展，探讨了 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中面临的挑战，并对突破实体瘤治疗瓶颈的策略进行了全面总结。

CAR-T 细胞疗法在实体瘤治疗中的临床进展：

• 肺癌：EGFR-CAR-T 细胞疗法的中位无进展生存期（PFS）为 7.13 个月，总生存期（OS）达到了 15.63 个月；

• 肝癌：GPC3-CAR-T 细胞疗法显示出 90.9% 的疾病控制率（DCR）和 50% 的客观缓解率（ORR）；

• 胃癌：CLDN18.2-CAR-T 细胞疗法显示出 91.8% 疾病控制率（DCR）和 38.8% 的客观缓解率（ORR）；

• 前列腺癌：PSMA-CAR-T 细胞疗法将患者前列腺特异性抗原（PSA）水平降低了 95% 以上；

• 卵巢癌：MSLN-CAR-T 细胞疗法将患者的 6 个月总生存率提高到了 70.2%，无进展生存期为 5.8 个月；

• 脑胶质瘤：鞘内给药 EGFR 和 IL13Rα2 靶向的双特异性 CAR-T 细胞，观察到短暂肿瘤消退；B7-H3-CAR-T 细胞疗法的 中位总生存期（OS）达 20.3 个月，12 个月总生存率为 83.3%；GD2-CAR-T 细胞疗法实现了 50% 的部分缓解率（PR）。

尽管上述创新性 CAR-T 细胞疗法在少数实体瘤患者中展示出了治疗潜力，但其整体的临床疗效仍有待提升。随后作者分析了 CAR-T 细胞治疗实体瘤面临的挑战，四大瓶颈亟待突破：

1、T 细胞耗竭：长期对抗肿瘤导致 CAR-T 细胞抗肿瘤活性下降；

2、误伤正常细胞：部分肿瘤靶点在正常组织中也有表达，引起 On-target off-tumor 毒性；

3、免疫抑制性的肿瘤微环境：实体瘤微环境缺氧、营养匮乏，且充满抑制免疫的细胞和分子，例如 TGFβ 等抑制 CAR-T 细胞的免疫反应；

4、CAR-T 细胞难迁移并浸润：实体瘤具备纤维组织的物理屏障，加之趋化因子表达匮乏，不利于 CAR-T 细胞的定位和浸润。

图1. CAR-T疗法在实体瘤中的挑战

作者对优化并提升 CAR-T 细胞治疗实体瘤的相关研究进展进行了归纳与总结，系统地提出了 5 大创新升级方案，让 CAR-T 细胞疗法更精准、更安全：

1、智能设计 CAR 结构

• 引入“双靶点”技术（例如 GD2+B7-H3），降低误伤风险；

• 整合 CAR-T 和 TCR-T 技术，开发“STAR-T”新型受体，提升肿瘤识别灵敏度。

2、增强 CAR-T 细胞功能

• 过表达 IL-10、FOXO1 等因子，增强细胞持久性和杀伤力；

• 基因编辑技术敲除耗竭相关基因（例如 NR4A），延长 CAR-T 细胞存活时间。

3、革新 CAR-T 细胞生产工艺

• 现货通用型 CAR-T 可实现“即取即用”，大大缩短制备周期的同时，也有效降低了生产成本。

• 非病毒定点整合技术改造细胞，提升安全性，避免基因插入错误风险。

4、瓦解肿瘤免疫微环境

• 装载“定位信号”（例如 IL-7/CCL19），引导细胞深入肿瘤内部，增强对肿瘤细胞的杀伤。

• 改造 CAR-T 分泌 LIGHT、肝素酶，可实现破坏肿瘤外部屏障或重塑肿瘤异常的脉管系统。

5、提升 CAR-T 治疗安全性

• 双靶点 CAR-T 细胞的设计与改造，以降低中靶脱瘤毒性；

• 引入“安全开关”及时控制副作用，阻断细胞因子风暴（CRS）关键通路。

图2. 克服实体瘤障碍的策略

总的来说，在这篇综述中，作者探讨了针对实体瘤的 CAR-T 细胞疗法在临床研究方面取得的进展以及所面临的挑战。为了提高 CAR-T 细胞在实体瘤中的疗效，研究人员探索了诸如增强 T 细胞持久性和细胞毒性、靶向多种抗原以及利用创新的同种异体 CAR-T 细胞制造等策略。此外，该综述还强调了将 CAR-T 细胞疗法与免疫检查点抑制剂及其他治疗手段相结合的潜在益处，以克服肿瘤微环境（TME）的限制。最后，作者表示，对于 CAR-T 细胞疗法在实体瘤中的未来持乐观态度，但还需要持续开展研究以优化治疗方案，并满足癌症患者的临床需求。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00120-5