Stem Cell Reports丨刘兴国团队揭示多能干细胞线粒体趋核的决定因素与细胞可塑性调控

多能干细胞的发现是现代医学的大事件，对于基础和临床研究都具有划时代的意义。1981年，英国科学家Martin Evans等人从小鼠植入前囊胚内细胞团（Inner cell mass）中，分离出一种核型正常、具有多种分化潜能、可在体外无限增殖的细胞，这种细胞被命名为胚胎干细胞（ESC ,Embryonic stem cell），从此掀开了胚胎干细胞的研究热潮。直到1998年，Thomson等科学家才从才从体外受精的囊胚中成功分离人胚胎干细胞。随后，Austin Smith在2009年将干细胞的多能性定义为两个特定状态：Primed和Naïve，进一步丰富了干细胞的分类。然而，要将胚胎干细胞真正应用到临床上面临着两大方面的障碍。其一，分离胚胎干细胞需要破坏胚胎，这面临着巨大的伦理学的争议；其二，采用胚胎干细胞进行移植很可能发生免疫排斥问题，容易对病人造成伤害甚至危及生命。2006年，日本科学家山中伸弥通过在小鼠成纤维细胞中过表达四个转录因子成功诱导出多能干细胞，称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。在接下来的2007年，山中伸弥和美国科学家汤姆森实验室又分别成功诱导了人的诱导多能干细胞，人的iPSCs的出现为干细胞领域的研究开启了新的篇章。iPSCs可以解决干细胞研究所面临的两个难题：破坏胚胎所带来的伦理学争议以及异体移植所带来的免疫排斥。从上个世纪从多能干细胞诞生以来，人们已经通过观察认识到，与体细胞相比，早期发育的卵子和各种多能干细胞，都有一个共同的特征：细胞核周围有明显的线粒体分布。然而核周分布的线粒体对于干细胞的命运决定有何作用，这一世纪谜题一直没有答案。

线粒体可以在细胞内的特定位置富集，以满足能量生产、信号传导的需求。蛋白马达是线粒体在细胞骨架上运动的驱动力。刘兴国团队长期聚焦于线粒体重塑调控多能干细胞命运的研究，从活性氧簇【1, 2】、代谢【3-5】、组分【6-8】等多个角度系统描述了线粒体反向调控细胞核的全新模式，同时也发现线粒体用其部分信使RNA使用细胞核中心法则，揭示全新的线粒体与细胞核的紧密联系及中心法则交互使用的机制【9】。

2025年4月9日刘兴国团队在Nature Metabolism发表关于线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）调控间充质-上皮转化（MET）和上皮-间充质转化 (EMT) 等细胞可塑性，而这一可塑性在胚胎发育、组织再生和癌症转移等生物过程中发挥重要作用【10】。

刘兴国团队持续的工作关于线粒体趋核分布调控MET的成果于2025年4月11日在线发表于Stem Cell Reports期刊上，题目为Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction，该研究揭示了线粒体趋核分布在多能性获得过程中的决定因素是Oct 4这一核心因子，通过激活Wnt/β-catenin信号通路进而影响MET顺利进行的新机制【11】。这一发现进一步扩展了线粒体重塑，特别是线粒体的亚细胞定位变化在多能干细胞获得进程中的重要作用，回答了世纪之谜。

团队首先发现在体细胞重编程早期第三天开始（D3），线粒体呈现趋向细胞核周围运输，并一直维持趋核分布。同时发现三个转录因子中，只有Oct4可以介导线粒体趋核。Oct4是多能干细胞的标志，它在多能干细胞中的高表达可以激活干细胞多能性维持所必须的编码蛋白和非编码RNA。随着干细胞的分化，Oct4的表达水平会迅速下降。刘兴国团队的发现表明，Oct4是介导体细胞重编程中线粒体趋核运输的关键因子，暗示ESCs中的线粒体趋核分布也离不开Oct4的调控作用。转录组测序结果也表明SKO和Oct4单因子都可以激活线粒体趋核运输相关复合物的活性，从而激活了线粒体的趋核运输。基于此，团队通过RNA干扰抑制了线粒体趋核运输关键亚基Dynein的活性，发现体细胞重编程被抑制了。此外，Drp1介导的线粒体分裂也会影响线粒体的趋核分布。初步研究表明线粒体趋核分布调控了MET标志蛋白E-cadherin的表达从而调控了MET的顺利进行。进一步研究表明，线粒体趋核主要是通过激活了Wnt/β-catenin信号，而β-catenin不是通过进入细胞核而发挥作用，而是通过直接调控了MET的关键蛋白E-cadherin的稳定性而参与了MET的进行，从而最终调控iPSCs的多能性获得。

这项研究揭示了在体细胞重编程进程早期线粒体会呈现趋核分布并且线粒体趋核分布对于体细胞重编程的顺利进行是不可或缺的。线粒体的趋核分布主要是通过激活了Wnt/β-catenin信号通路而上调了β-catenin的蛋白表达量，而上调的/β-catenin可以通过提高MET标志蛋白E-cadherin的稳定性而参与了MET的调控。

间充质-上皮转化（MET）和上皮-间充质转化 (EMT) 在胚胎发育、组织再生和癌症转移发挥作用，所以线粒体趋核调控MET具有广泛的发育和病理意义。线粒体在细胞骨架上运动，与细胞核的关系，是“吾栖丝路头，卿立丝路尾”，在多能性的情况下，让线粒体“陌上花开,可缓缓归矣”，趋核到细胞核的身边。本研究发现了线粒体趋核调控MET的新机制，丰富了线粒体重塑调控多能性获得的新功能，有望为线粒体重塑调控细胞命运的理论创新提供参考。

图：线粒体趋核运输通过调控间充质-上皮转化影响干细胞多能性获得

本研究由中国科学院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心和香港大学等多个研究组合作完成。刘兴国研究员为文章通讯作者。项鸽，刘梓煌、袁泽彬、应仲富、丁英哲为文章的并列第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102474

刘兴国中国科学院广州健康院发育与再生医学研究所 所长 获国家杰青，国家重点研发项目首席科学家（2项），国家自然科学基金“基础科学中心”项目,政府特殊津贴。发表论文90余篇，被引超过8000次，其中以通讯或第一作者60余篇。2015年以来以通讯作者发表研究论文34篇，其中30篇唯一或最后通讯作者发表在Cell Metabolism（3篇）、Nature Metabolism（2篇）、Nature Structural & Molecular Biology等杂志。3篇获得F1000推荐，10篇为封面。团队欢迎报考研究生、招聘博士后。

制版人：十一

参考文献

1. Ying Z, Xiang G, Zheng L, Tang H, Duan L, Lin X, Zhao Q, Chen K, Wu Y, Xing G, Lv Y, Li L, Yang L, Bao F, Long Q, Zhou Y, He X, Wang Y, Gao M, Pei D, Chan W,Liu X*, Short-term mitochondrial permeability transition pore opening modulates histone lysine methylation at the early phase of somatic cell reprogramming,Cell Metabolism, 2018, 28(6):935-945.

2. Ying Z, Chen K, Zheng L, Wu Y, Li L, Wang R, Long Q, Yang L, Guo J, Yao D, Li Y, Bao F, Xiang G, Liu J, Huang Q, Wu Z, Hutchins AP, Pei D,Liu X*, Transient activation of mitoflashes modulates Nanog at the early phase of somatic cell reprogramming,Cell Metabolism, 2016, 23(1):220-226.

3. Li L, Chen K, Wang T, Wu Y, Xing G, Chen M, Hao Z, Zhang C, Zhang J, Ma B, Liu Z, Yuan H, Liu Z, Long Q, Zhou Y, Qi J, Zhao D, Gao M, Pei D, Nie J, Ye D, Pan G,Liu X*, Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade,Nature Metabolism, 2020, 2(9):882-892.

4. Li W, Long Q, Wu H, Zhou Y, Duan L, Yuan H, Ding Y, Huang Y, Wu Y, Huang J, Liu D, Chen B, Zhang J, Qi J, Du S, Li L, Liu Y, Ruan Z, Liu Z, Liu Z, Zhao Y, Lu J, Wang J, Chan W,Liu X*. Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation.Nature Communications,2022, 13(1):7414.

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6. Wu Y, Chen K, Xing G, Li L, Ma B, Hu Z, Duan L,Liu X*, Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition,Science Advances, 2019, 5(11):eaax7525.

7. Wu Y, Chen K, Li L, Hao Z, Wang T, Liu Y, Xing G, Liu Z, Li H, Yuan H, Lu J, Zhang C, Zhang J, Zhao D, Wang J, Nie J, Ye D, Pan G, Chan W,Liu X*. Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation.Cell Death & Differentiation, 2022, 29(11):2316-2331.

8. Long Q, Zhou Y, Wu H, Du S, Hu M, Qi J, Li W, Guo J, Wu Y, Yang L, Xiang G, Wang L, Ye S, Wen J, Mao H, Wang J, Zhao H, Chan W, Liu J, Chen Y, Li P,Liu X*. Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcription modulation,Nature Structural & Molecular Biology, 2021, 28(11):900-908.

9.Hu Z, Yang L, Zhang M, Tang H, Huang Y, Su Y, Ding Y, Li C, Wang M, Zhou Y, Zhang Q, Guo L, Wu Y, Wang Q, Liu N, Kang H, Bao F, Liu G, Wang J, Wang Y, Wang W, Lu G, Qin D, Pei D, Chan WY,Liu X*. A novel protein CYTB-187AA encoded by the mitochondrial gene CYTB modulates mammalian early development,Cell Metabolism,2024, 36(7):1586-1597.

10. Ying Z*, Xin Y, Liu Z, Tan T, Huang Y, Ding Y, Hong X, Li Q, Li Q, Li C, Guo J, Liu G, Meng Q, Zhou S, Li W, Yao Y, Xiang G, Li L, Wu Y, Liu Y, Mu M, Ruan Z, Liang W, Wang J, Wang Y, Liao B, Liu Y, Wang W, Lu G, Qin D, Pei D, Chan WY,Liu X*.The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming.Nature Metabolism2025 April 09 online, 10.1038/s42255-025-01261-6.

11. Xiang G, Liu Z, Yuan Z, Ying Z, Ding Y, Lin D, Qin H, Dong S, Zhou S, Yuan H, Xie W, Zheng Z, Chen Y, Li L, Long Q, Yang L, Wu Y, Chen K, Bao F, Huang Y, Li W, Wang J, Liu Y, Qin D,Liu X*. Perinuclear Mitochondrial Clustering for Mesenchymal-to-Epithelial Transition in Pluripotency Induction.Stem Cell Reports2025 April 11 online.

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