广东
近日，浙江大学李伟团队首次实现了苯环的去芳构(氘)氢二氟烷基化反应，为简单未活化芳烃到二氟烷基官能团化1,3-环己二烯的直接转化提供了高效途径。值得一提的是，这种铬η6配位活化模式展现出了“专一苯环活化”选择性，即在多芳环复杂体系中能“精准锁定”苯环发生去芳构化，并保留体系中芳香性较弱的萘环和杂芳环结构。此外，该方法还具有产物异构体可切换合成、底物范围广、可适用于复杂药物分子后期修饰，以及铬金属可回收等优点。
图1. 研究背景与本文工作
背景介绍：
由于偕二氟亚甲基（-CF₂-）是氧原子或羰基的常用生物电子等排体，二氟烷基官能团已成为药物设计中的流行药效基团（图1，a）。合成上，常规不饱和键（C=C、C=O、C=N等）的二氟烷基加成反应以及芳烃C-H/X二氟烷基化取代反应已经得到快速发展，相比之下，简单芳烃的去芳构氢二氟烷基化反应，由于需要破坏稳定苯环芳香性，仍是一大合成难题（图1，b）。在同一体系中，芳香性较弱的杂芳环（呋喃、吡咯、吡啶、噻吩等）往往比惰性苯环结构更容易发生去芳构化反应。如何改变这一常规去芳香化顺序，实现多芳环复杂体系中苯环的优先选择性去芳香化（保留杂芳香环结构）是具有挑战性的课题，但也是天然产物和药物合成过程中非常现实的问题（图1，c）。在此背景下，发展精准苯环活化策略，突破非活化芳烃的选择性去芳构氢二氟烷基化反应具有重要学术意义。
本文亮点：
基于课题组特色的铬η6-配位活化惰性苯环策略，作者在此发展了(naphthalene)Cr(CO)3-THF组合与简单芳烃的高效原位配体交换方法，完成了未活化芳烃的去芳构氢二氟烷基化反应。利用不同的质子淬灭体系，还实现了不同取代环己二烯异构体的可切换合成，以及相应的去芳构1,2-氘化二氟烷基化反应，充分展示了合成多样性优势。文章对二氟烷基化试剂种类和苯环底物范围进行了细致考察，给出了优异的底物广谱性和官能团兼容性。特别是在多芳环复杂体系中，这种铬η6-配位活化模式能够专一性地精准活化惰性苯环去芳香化，同时保留体系中理论芳香性弱的萘环及杂芳环结构（图2）。此外，作者根据核磁跟踪实验和中间体捕捉给出了可能的反应机理，也成功实现了铬金属的回收利用。
图2. 药物分子的后期修饰应用和铬金属回收
总结与展望：
综上所述，本文首次报道了简单未活化芳烃的选择性、多样性去芳构氢二氟烷基化和氘二氟烷基化反应，将二氟烷基化加成反应从传统的C=C、C=O和C=N不饱和π体系突破至数量丰富但更具挑战性的芳烃π体系。文中铬η6-配位可实现“专一苯环活化”，为多芳环复杂体系中的苯环优先去芳构化难题提供了可选解决方案。
该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry，浙江大学化学系研究生蒋旭和郭玠辰为共同第一作者，浙江大学化学系李伟研究员为通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金和中央高校基本业务费的资助。
文章详情：
Exclusive Benzene Activation Enables Selective Dearomative (Deutero)Hydrodifluoroalkylation of Nonactivated Arenes
Xu Jiang,† Jie-Chen Guo,† Ming-Yang Wang, Hao-Song Wang, Chu-Qiao Li, and Wei Li*
Cite This by DOI:10.31635/ccschem.025.202505561
文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202505561
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