全球首批！8款“first-in-class”新药，打破9大靶点空白

▎药明康德内容团队编辑

2024年，全球医药创新迎来重要里程碑——美国、欧盟和日本的监管机构共批准55款新药。值得注意的是，其中近80%的药物针对具有明确作用机制（MOA）的靶点开发，其中更有9个靶点此前没有任何一款上市药物能够对它们发挥作用。近日，《自然》杂志子刊

Nature Reviews Drug Discovery

从分子类型来看，这8款药物涵盖了2款小分子抑制剂、2款融合蛋白、1款单克隆抗体、1款双特异性疗法、1款寡核苷酸疗法以及1款放射性显像剂，其适应症主要集中在罕见病、心血管疾病、血液病以及肿瘤领域。此外，其中3款药物被行业媒体Evaluate评选为。

药明康德内容团队根据参考资料[1]整理

Revuforj（revumenib）

▲Revumenib结构式（图片来源：ChemSpider）

Revumenib是Syndax Pharmaceuticals开发的一种针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂。2024年11月，它获得FDA治疗携带

KMT2A

Voydeya（danicopan）

▲Danicopan结构式（图片来源：ChemSpider）

Danicopan是阿斯利康（AstraZeneca）开发的一款口服补体因子D小分子抑制剂，被设计作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的补体C5抑制剂疗法的添加药物。这些患者带有临床上显著的血管外溶血症状。Danicopan可选择性地抑制替代通路中的关键补体因子D，阻断C3转化酶生产而抑制替代通路活性。与C5抑制剂不同的是，danicopan阻止C3b片段在患者血红细胞上的沉积，控制PNH患者红细胞分解与血管外溶血，进而改善患者的治疗效果。2024年4月，美国FDA其作为标准疗法补体因子C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加疗法，用于治疗PNH成人患者的血管外溶血（EVH）。

Imdelltra（tarlatamab）

Tarlatamab是安进（Amgen）公司开发的一种双特异性T细胞接合器（BiTE），通过同时结合T细胞上的CD3和癌细胞上的DLL3，使患者自身的T细胞与癌细胞非常接近。这导致了免疫突触的形成和癌细胞的裂解。DLL3是治疗小细胞肺癌（SCLC）一个令人兴奋的靶点，因为大约85%到94%的SCLC患者的癌细胞表面表达DLL3，它在正常细胞中表达极少。2024年5月，美国FDAtarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者，这些患者在接受化疗时或之后出现疾病进展。此前安进的新闻稿指出，tarlatamab是首款用于治疗实体瘤的获批BiTE疗法。

Vyloy（zolbetuximab）

Zolbetuximab是安斯泰来（Astellas Pharma）旗下一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的IgG1单克隆抗体。Claudin是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

研究表明，zolbetuximab与CLDN18.2的结合通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以达到消除CLDN18.2阳性肿瘤细胞的目的。2024年10月，美国FDAzolbetuximab与含氟嘧啶和铂类的化疗方案联合，用于局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者的一线治疗，这些患者的肿瘤需通过FDA批准的检测确定为CLDN18.2阳性。根据新闻稿，zolbetuximab是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。值得一提的是，除了FDA，zolbetuximab已获得全球五个监管单位的批准，包含在2024年3月26日，日本厚生劳动省率先批准zolbetuximab，这是该疗法的全球首批。Zolbetuximab并随后在2024年分别获英国药品和健康产品监管局、欧盟委员会以及韩国食品药品安全部批准上市。

Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）

Nogapendekin alfa inbakicept是一款白细胞介素-15（IL-15）超级激动剂，由ImmunityBio旗下Altor BioScience所开发。IL-15通过影响自然杀伤（NK）细胞和免疫T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中发挥着至关重要的作用。该疗法是一种由IL-15突变体（IL-15N72D）和inbakicept（IL-15Rα sushi结构域与IgG1 Fc域融合蛋白）组成的蛋白复合体。它与βγT细胞受体结合，直接特异性刺激CD8阳性T细胞和NK细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，它在患者体内具有更优的药代动力学特性，且能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。Nogapendekin alfa inbakicept在2019年获FDA授予突破性疗法认定，用于与BCG联合治疗此前对BCG应答不佳的非肌层浸润性原位膀胱癌患者。2024年4月，美国FDAAnktiva与卡介苗（BCG）联合使用，用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。值得一提的是，行业媒体Evaluate曾将这款疗法列为之一。

Winrevair（sotatercept）

来源：123RF

Sotatercept是一款潜在“first-in-class”的IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白。它将ActRIIA经过改造的细胞外域与IgG1的Fc域融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导，并降低肺动脉高压（PAH）患者的肺血管阻力。在临床前实验中，它可以逆转肺动脉壁和右心室的重塑。Sotatercept是默沙东于2021年以约115亿美元Acceleron Pharma公司获得的关键疗法。此前，sotatercept已获得FDA授予的突破性疗法认定，这也是首款获得突破性疗法认定的肺动脉高压疗法。此外，这款疗法还被行业媒体Evaluate评为之一。2024年3月，美国FDAsotatercept上市，用于治疗肺动脉高压。根据当时的新闻稿，它具有成为治疗肺动脉高压的基石性疗法的潜力。

Rytelo（imetelstat）

Imetelstat是Geron公司开发的一款"first-in-class"寡核苷酸端粒酶抑制剂。端粒是染色体末端的保护帽，每次细胞分裂时都会自然缩短。在低风险骨髓增生异常综合征（LR-MDS）中，异常骨髓细胞通常表达端粒酶，端粒酶会重建端粒，从而导致不受控制的细胞分裂。临床前和临床试验数据显示，imetelstat通过抑制端粒酶活性，可以抑制癌变干细胞和祖细胞不可控制的增殖，导致癌变细胞的凋亡，具有改变疾病进程的活性。2024年3月，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会（ODAC）以12比2的投票结果，支持该疗法获批。6月，美国FDAimetelstat用于治疗患有低风险至中等-1风险的骨髓增生异常综合征（MDS）成年患者，这些患者患有输血依赖性贫血，需要8周内输入4个或更多的红细胞单位，且患者对红细胞生成刺激剂（ESAs）无应答或产生耐药，或不适合使用ESAs。根据新闻稿，该疗法是首个获美国FDA批准的端粒酶抑制剂。此外，这款疗法也被行业媒体Evaluate列为之一。

Flurpiridaz F 18

来源：123RF

Flyrcado是一种放射性诊断药物，从分子结构上看，Flyrcado是线粒体复合物1（MC-1）抑制剂pyridaben的类似物，能够结合具有活性线粒体的心脏组织，从而通过正电子发射断层扫描（PET）成像来评估心肌缺血和梗死状况。Flyrcado的半衰期长达109分钟，显著长于现有的PET心肌灌注成像（MPI）示踪剂，使其为运动负荷试验与冠状动脉疾病（CAD）的心脏PET成像相结合提供了切实可行的机会，从而能够有效评估患者的心肌缺血情况。GE HealthCare于2017年从Lantheus公司获得了flurpiridaz F18的全球独家商业化权利，并主导了该产品的资金投入和开发直至获批。2024年9月，美国FDA批准了Flyrcado，用于已知或疑似CAD的成年患者，以评估心肌缺血和心肌梗塞。

参考资料：

[1] Novel drug targets in 2024.Retrieved April 11th，2025, From https://www.nature.com/articles/d41573-025-00069-z

[2] 各公司官网

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