Cell Metab | 张先正课题组构建DL@SFEc+生物杂化系统并可杀伤肿瘤

肿瘤代谢疗法的靶向性瓶颈与代谢补偿引发的耐药性，始终是精准肿瘤治疗的重大挑战。尽管通过代谢调控胱氨酸转运蛋白xCT(-)来诱导铁死亡的治疗策略备受关注，但现有小分子抑制剂普遍存在肿瘤部位富集效率低、代谢补偿效应显著等问题。尤其对于难治的实体瘤，复杂的微环境常常导致治疗失败，开发兼具精准递送特性和高效耗竭能力的新型疗法迫在眉睫。

2025年4月10日，武汉大学张先正课题组在Cell Metabolism期刊发表题为Targeted tumor therapy with L-cyst(e)ine-addicted bacteria-nanodrug biohybrids研究论文，通过双重选择定向进化策略，成功构建了胱氨酸（CySS）成瘾代谢增强型工程菌SFEc+，并与负载血管破坏剂DMXAA的脂质体反应制备DL@SFEc+生物杂化系统。通过静脉给药，DL@SFEc+特异性靶向并定植肿瘤组织。随后，原位释放的DMXAA诱导肿瘤新生血管的收缩和破裂，从而有效阻断肿瘤的营养供给。同时，SFEc+通过增强CySS生物级联催化反应持续消耗肿瘤微环境的CySS。这种双重作用机制导致维持肿瘤细胞存活的半胱氨酸 （Cys）及其衍生物耗竭，引发严重氧化还原稳态失衡，诱导癌细胞死亡。

DL@SFEc+生物杂化系统的制备及其杀伤肿瘤的机理示意图

作者通过醋酸铅平板显色法筛选获得CySS代谢能力增强的菌株。经2739代进化后，工程菌SFEc+的胱氨酸转运蛋白tcyP表达量提升38.8倍，半胱氨酸脱巯基酶总活性增强23倍。转录组学和代谢组学分析表明：定向进化过程显著上调SFEc+的硫代谢通路基因（tcyP、cyuA）及NADPH再生相关基因（gapA、zwf），并进一步形成了高效CySS-H2S转化代谢网络。

基于SFEc+的固有肿瘤靶向性，作者通过NHS-NH2化学偶联，构建了稳定负载脂质体的杂化系统DL@SFEc+。该系统在肿瘤微环境中展现双重治疗机制：DMXAA破坏肿瘤血管阻断营养渗透，SFEc+则同时持续消耗肿瘤微环境内的CySS，协同增强代谢治疗效果。实验结果表明：CySS/Cys的持续耗竭导致谷胱甘肽合成中断，细胞内活性氧（ROS）与脂质过氧化水平显著提高，诱发铁死亡杀死肿瘤细胞。

代谢组学分析显示：DL@SFEc+生物杂化系统显著改变肿瘤代谢谱，主要涉及氧化应激和血管损伤相关通路。DMXAA介导的血管破坏导致血栓素升高及氨基酸水平下降，与SFEc+引发的肿瘤原位CySS耗竭产生协同抗肿瘤效应，有效抑制肿瘤生长。

为验证DL@SFEc+生物杂化系统的肿瘤治疗效果，作者构建了结肠癌（CT26）、胰腺癌（Panc-02）肿瘤模型及自发性肠癌（ApcMin/+）小鼠模型。DL@SFEc+对这些肿瘤模型均展现出高效低毒的抗肿瘤性能，几乎完全抑制自发性肠癌的生长。治疗期间实验动物体重保持稳定，主要器官均未检测到明显的毒副作用，证明该治疗系统具有良好的生物安全性。

综上所述，该研究开创性融合定向进化与纳米医学，构建智能型生物杂化治疗体系。通过赋予工程菌超强代谢能力与精准递送特性，突破传统疗法靶向性不足与代谢补偿瓶颈，在确保生物安全性的同时实现"代谢耗竭-血管破坏"双重打击，为攻克实体瘤难治难题提供全新解决方案。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.012

制版人： 十一

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