ERBB2突变在非小细胞肺癌中的特征及临床相关性：中美大型患者队列的全面分析

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ERBB2（HER2）是非小细胞肺癌（NSCLC）中近年来新发现的一种致癌驱动因素，目前临床已获批多种靶向治疗方案，因此，了解其突变景观异质性对于指导治疗决策至关重要。近日，Nature子刊Precision Oncology发表了一项涉及3000例具有各种类型ERBB2改变的NSCLC患者的分析[1]，研究使用基于患者血液和组织样本的下一代测序（NGS）方法，从来自Geneplus（中国）和Guardant360（美国）的两个独立回顾性队列中确定了ERBB2改变的多样性和相关临床病理特征。此外，研究还检查了与 ERBB2 突变共存的突变，并比较了EGFR和ERBB2外显子20插入的分布情况。本文特此整理关键信息，以飨读者。

研究背景

HER家族包含四个成员：表皮生长因子受体（EGFR，或称HER1或erbB1）、ERBB2（或称erbB2或HER2）、HER3（HER3）和HER4（HER4）。EGFR和ERBB2是NSCLC患者的重要治疗靶点[2]。尽管ERBB2自身没有结合配体的结构域，但它能够与其他结合配体的EGF受体家族成员结合形成异二聚体，这一过程增强了激酶的激活作用并介导下游信号通路的活性。研究表明，大约1–6%的NSCLC存在ERBB2突变，导致下游增殖通路的持续激活，进而诱导肿瘤发生发展。

与EGFR突变类似，ERBB2突变在女性非吸烟者中发生的比例较高，并伴随更高的脑转移发生率 。ERBB2基因外显子20插入（3–12bp），特别是775号位的YVMA重复（占83%病例）是最常见的致癌突变之一。同时，ERBB2外显子20的部分点突变（如L755S和G776C）也具有致癌性。此外，ERBB2跨膜区（TMD）和紧邻膜的区（JMD）中出现的重复突变（如G660D、R678Q、E693K和Q709L）同样能够增强ERBB2的活性。

研究关键结果

ERBB2突变NSCLC的临床病理特征

本研究分析了两个大型NSCLC患者回顾性队列。在Geneplus研究队列中，从2016年11月到2022年4月，共招募了1281名被诊断为携带ERBB2体细胞突变（包括扩增）的中国NSCLC患者。招募期间，所有类型的ERBB2改变在被检测的NSCLC患者中的发生率为5.6%（1281/22,905）。在Guardant360队列中，从2019年6月至2021年10月分析了1719名携带ERBB2体细胞突变的美国NSCLC患者，发生率为5.2%（1719/33,080）。虽然Guardant360队列的患者来自不同种族背景，但未收集种族背景数据，因此实际代表性需要进一步确认。因此，两个队列总计识别并分析了3000例ERBB2改变NSCLC患者。

在Geneplus队列中，1281名ERBB2突变患者中，55%为女性，平均年龄为58岁（18岁-89岁）。绝大多数患者为非吸烟者（70.9%）及腺癌（94.9%）。在Guardant360队列1719名ERBB2突变患者中，51.8%为女性，平均年龄为70岁（22岁–100岁），大多数同样为腺癌（94.7%）。

ERBB2突变在NSCLC中的突变谱

研究对来自两个队列的NSCLC患者的ERBB2突变谱进行了表征。Geneplus队列中，930名患者检测到ERBB2突变/插入，351名患者仅有ERBB2扩增，因而同时存在突变/扩增的比例为5.5%（70/1281）。在使用OncoKB和COSMIC数据库注释后，发现930个突变/插入均为致癌突变。因此，ERBB2改变的发生率为5.6%（1281/22,905），而ERBB2致癌突变或插入的发生率为4.0%（920/22,905）。

在这些致癌突变中，最常见的改变发生在酪氨酸激酶结构域的外显子20（80.1%，737/920），其中Y772_A775dupYVMA突变最为频繁（58%，534/920），其次是G776delinsVC/LC/VV（10.7%，98/920）和S310F/Y（10.5%，97/920）。同时存在ERBB2扩增的70名患者中，识别到61名患者有致癌ERBB2改变，其中Y772_A775dupYVMA最为常见（50.8%，31/61）。此外，有2.5%（32/1,281）的患者突变被OncoKB或COSMIC认定为中性或未报告。

在Guardant360队列中，共分析了634个突变/插入，均被OncoKB和/或COSMIC注释为致癌突变。因此，ERBB2改变的发生率为5.2%（1719/33,080），而ERBB2致癌突变或插入的发生率为1.9%（634/33,080）。Guardant360队列中也观察到同样的分布模式，Y772_A775dupYVMA变异最为频繁（41.6%，264/634），其次为G776delinsVC/LC/VV（9.7%，61/634）和S310F/Y（15.4%，98/634）。

在两个数据库中，有48%（825/1719）的改变没有已知注释，包括806个唯一变体。在806个不明意义的变体中，154（19.1%）个在多个患者中检测到，50（6.2%）个在超过3名患者中检测到。通过克隆分析，发现309（38.3%）变体的克隆指数超过0.5。在重复出现的变体中，29个被认为可能是潜在的致癌驱动突变。S335C、G222C和D277Y是最常见的三种蛋白质变化，且具有主导克隆性。基于严格筛选标准，29个突变值得进一步研究。

NSCLC中与ERBB2改变共存的遗传改变

本研究评估了在NSCLC中伴随ERBB2突变的其他遗传改变。在Geneplus队列中，663名患者的样本使用1021基因面板进行了分析，其中91.4%为组织样本，6.8%为血液样本，1.5%为胸腔积液样本。其中，451份（68.0%）样本含ERBB2突变，175份（26.4%）仅有ERBB2扩增，37份（5.6%）为同时存在ERBB2突变和扩增。这些患者诊断时的中位年龄为57岁（范围21-89岁），女性占56.3%，非吸烟者占70.3%；在已知组织学类型的患者中，绝大多数为腺癌（94.3%）。

ERBB2突变与ERBB2扩增的比较中发现，TP53、EGFR和CDKN2A在ERBB2扩增患者中明显更常见。这种模式在Geneplus和Guardant360队列中均观察到。与ERBB2突变相比，扩增患者中CDK12、FGFR1和EGFR的拷贝数增加显著更频繁。由于CDK12和ERBB2位于17号染色体的近端，ERBB2扩增样本中共发现CDK12的扩增（图3d）。这一现象在其他实体瘤中也有报告，包括乳腺癌、胃癌、胆道癌和结直肠癌。

ERBB2突变与扩增患者的临床特征比较

ERBB2突变与扩增展现出不同的突变景观，比较两组患者临床特征发现（表2），携带ERBB2突变的患者往往更年轻（平均年龄：53.6岁 vs 63岁；p<0.001）、女性比例更高（66% vs 31%；p<0.001）且多为非吸烟者（79% vs 50%；p<0.001）。ERBB2突变的肿瘤大多为腺癌（98.6%），而ERBB2扩增肿瘤中鳞癌的比例更高（15.4% vs 0.7%；p<0.001）。此外，ERBB2突变肿瘤的肿瘤突变负荷（TMB）较低（平均值：3.5 vs 8.9；p<0.001）。

ERBB2与EGFR共存的克隆性关系

研究还从变异等位基因频率（VAF）推断了驱动基因的克隆关系，并对ERBB2与EGFR的共发生突变进行了注释。在474个含ERBB2致癌突变的样本中，观察到48例（10.1%）有共存的EGFR致癌突变。显性克隆类型为：ERBB2（n=7）、EGFR（n=16）、共存（n=20）、其他基因变异（n=5）。在27例ERBB2线性伴或不伴EGFR显性病例中（其中22例S310F、3例Y772_A775dup、1例为V659D、1例为S310Y），18例患者有EGFR L858R突变，7例有19号外显子缺失。16例EGFR主导的患者中，有11例为ERBB2 S310X突变，1例为Y772_A775dup。

EGFR与ERBB2外显子20插入的区别

由于EGFR与ERBB2在ERBB家族中同源且外显子20插入是两者共同的激活机制，故本研究对这两个基因的外显子20插入突变进行了直接比较。Geneplus队列分析了370例ERBB2外显子20插入与323例EGFR外显子20插入的临床特征和分子特征。携带ERBB2外显子20插入的患者相对更年轻（平均年龄：51.6岁 vs 57.1岁；p<0.001），且女性比例更高（69% vs 60%；p=0.03）。与EGFR外显子20插入的患者相比，ERBB2外显子20插入的患者TMB较低（平均值：2.8对比3.6；p=0.007）。

此外，研究还比较了EGFR与ERBB2的外显子20插入模式。Geneplus队列370例ERBB2外显子20插入患者中，有276例（74.7%）为Y772_A755dupYVMA变异，这一变异位于αC-螺旋区间，约25%的病例位于αC-螺旋区后面的环区。Guardant360队列中也发现了相似的外显子插入分布。对于EGFR外显子20插入，Geneplus队列中，29.3%为A767_V769dup，20.2%为S768_D770dup，这些变异位于近环区。在远环区，H773dup（4.6%）是最常见的变化，其次是H773_V774dup（3%）和H773_V774insAH（1.6%）。同样，Guardant360队列EGFR外显子20插入的患者中，A767_V769dup和S768_D770dup也是近环区中最常见的插入变异，而H773dup和V774_C775insHV则更常见于远环区。总体而言，EGFR外显子20插入的插入分布比ERBB2外显子20插入更为多样化。在EGFR中大部分变异为在A767-V774之间的多样性内框插入或复制，而ERBB2中则主要集中在Y772-P780之间。

EGFR与ERBB2外显子20插入的共突变景观

研究还比较了EGFR与ERBB2外显子20插入的共突变特征。在与ERBB2外显子20插入相关的肿瘤中，TP53是共突变最常见的基因（29%），其次是MED12（7%）、LRP1B（5%）和RB1（5%）。而在EGFR外显子20插入的肿瘤中，最常见的共突变基因也是TP53（46%），LRP1B（9%）、RB1（9%）和MED12（8%），显示出一定的相似性。直接比较后发现，在ERBB2外显子20插入肿瘤中，TERT的共突变更为频繁，而在EGFR外显子20插入患者中，TP53、RBM10、CTNNB1、TBX3、STAG2、RPTOR和MLH3等基因则更为常见。

在拷贝数变异（CNV）方面，ERBB2和EGFR各自的拷贝数增益显著。具有ERBB2外显子20插入的样本中，13例出现ERBB2共突变，而仅有3例为EGFR共突变。相反，EGFR外显子20插入的样本中，8例伴有ERBB2共突变，而42例为EGFR共突变。针对EGFR外显子20插入的拷贝数变异，MYC、MDM2、KRAS、IKZF1、CARD11和PMS2等基因的增益与EGFR外显子20插入相关。

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ERBB2变异的角色逐渐受到重视。本研究汇集了中国（Geneplus）和美国（Guardant360）的患者数据，提供了目前最大规模的ERBB2变异突变谱，为NSCLC的个体化治疗提供了重要见解。

ERBB2变异在NSCLC中的发生率一直存在争议。本研究中，Guardant360队列的数据显示，5.2%的NSCLC样本至少有一种ERBB2变异，而经过OncoKB和COSMIC数据库注释后，ERBB2致癌变异的发生率下降至1.9%。研究中报道的ERBB2致癌突变率为1.9-5.1%，扩增率为0.5-1.8%。携带ERBB2突变的NSCLC患者通常较年轻，以女性和从未吸烟者为主，肿瘤大多为腺癌。这些特征与EGFR突变的NSCLC相似，但ERBB2扩增的患者则表现出不同的特征，包括男性和吸烟者以及高TMB为主。

此外，研究还发现，特定ERBB2变异的患者在靶向治疗中的结果存在差异。与ERBB2突变共存的其他基因变异可能与临床反应或耐药性相关，特别是与EGFR的共突变在ERBB2非酪氨酸激酶域突变中更为常见。在亚洲和西方国家队列中，ERBB2外显子20插入频繁发生（>50%）。Y772_V775dupYVMA是激酶域中最常见的突变，在Geneplus和Guardant360数据集中分别为58%和41.6%。

总而言之，本研究在两个大型独立队列中发现，ERBB2突变和共突变模式在中美患者中相似。ERBB2外显子20插入/突变占主导地位，超过80%，以Y772_A775dupYVMA为最常见的驱动突变；TP53和EGFR是最频繁共发生的基因。ERBB2突变的肺癌患者TMB和PD-L1表达较低，这与女性和从未吸烟者为主的肺腺癌一致。另外，尽管本研究提供了宝贵数据，但仍存在局限性，包括实验室检测的异质性和样本来源，以及由于真实世界研究的不完整信息，某些药物的临床结果数据未在本研究中评估。未来的实验和临床研究需要验证这些激动人心的基因组发现及其临床意义，以进一步优化NSCLC的个体化治疗方案。

来源：齐鲁医院肿瘤内科

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