综观全局 | 晚期非小细胞肺癌的新兴免疫疗法

前言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%以上。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗改变了NSCLC的治疗，为无特定驱动突变的NSCLC患者提供了治疗新选择。目前已有多种ICI获批用于NSCLC患者的治疗，并在部分患者中显示出令人鼓舞的疗效。然而，仍有部分患者对ICI治疗无反应，这可能是由于原发或继发性耐药所致。因此，亟需研发新药以克服和预防ICI治疗中的耐药性，并探索新的治疗途径以改善疗效。近日，Vaccines杂志发布了一篇综述，总结了晚期NSCLC新兴免疫治疗的最新研究数据。医脉通整理如下，以飨读者。

一、抗体偶联药物（ADC）

维布妥昔单抗由抗CD30单克隆抗体、微管抑制剂MMAE以及二肽连接子偶联而成。目前，维布妥昔单抗已获批用于霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤，尚未获批用于任何实体瘤的治疗。临床前研究表明，维布妥昔单抗能够选择性地消耗CD30表达的调节性T细胞，增强细胞毒性T淋巴细胞的活性，因此，维布妥昔单抗与ICI联合使用可能是一种有前景的治疗方案。

目前，针对先前接受过治疗的转移性NSCLC或皮肤黑色素瘤患者的II期临床试验正在进行中，该试验评估了维布妥昔单抗联合帕博利珠单抗治疗的疗效。在NSCLC患者队列中，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总体生存期（OS）为13.9个月。

二、双特异性抗体

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CD-16和EGFR

AFM 24是一种双特异性IgG1-scFv融合抗体，能够同时靶向内源性免疫细胞上的CD-16A受体和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR）。目前，正在进行的一项I/IIa期临床研究评估了AFM24联合阿替利珠单抗在接受化疗和ICI治疗后疾病进展的晚期或转移性EGFR野生型（EGFR-WT）NSCLC患者中的疗效。结果显示，共15例患者的治疗反应可供评估，其中1例患者实现了完全缓解（CR），3例患者达到了部分缓解（PR），7例患者的病情保持稳定（SD）。

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PD-L1和4-1BB

4-1BB是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的共刺激受体。4-1BB激动剂已被证明能够促进抗肿瘤和抗病毒反应，同时减轻自身免疫疾病。Acasunlimab是一种能够阻断PD-L1并激活4-1BB的双特异性抗体。一项II期研究评估了acasunlimab单药治疗或acasunlimab联合帕博利珠单抗在转移性NSCLC患者中的疗效。符合条件的患者被随机分为三组：acasunlimab单药治疗（A组）、每3周接受200 mg的acasunlimab联合帕博利珠单抗治疗（B组）、每6周接受1次联合治疗（C组）。在63例患者中，三组分别确认的客观缓解率（ORR）为13%、21%和22%，6个月PFS率分别为0%、18%和33%。

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PD-L1和CTLA-4

KN046是一种能够阻断PD-L1与PD-1以及CTLA-4与CD80/CD86结合的重组人源化双特异性抗体。在一项II期多中心试验中，转移性NSCLC患者接受了KN046治疗，结果显示ORR为46%，中位PFS为5.8个月，中位OS为26.6个月。患者发生3级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）的比例为 66.7%。最常见的TRAE包括贫血、食欲减退、中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少。目前III期随机对照试验正在进行中。

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PD-L1和VEGF

阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体（VEGFR）的结合是抑制血管生成和肿瘤生长的重要策略。HB0025是一种靶向PD-L1和VEGF的双特异性抗体。一项I期研究评估了12例经过多次治疗的NSCLC患者接受HB0025治疗的疗效和安全性，ORR为25%，疾病控制率（DCR）为66.7%。没有患者因TRAE停止治疗。目前，HB0025与化疗联合的II期研究正在进行中。

PM8002是一种靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体。一项Ib/IIa期研究评估了PM8002在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究共评估了61例患者，其中16例达到PR，32例达到SD。8.2%的患者因TRAE停止用药。

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CD137 和 PD-L1

MCLA-145是一种靶向CD137和PD-L1的双特异性抗体，能够结合肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的PD-L1以及效应T细胞上表达的CD-137。一项I期研究评估了MCLA-145单药治疗或MCLA-145联合帕博利珠单抗治疗的疗效。在接受治疗的72例患者中，25%为NSCLC患者。结果显示，单药治疗的DCR为37%，联合治疗的DCR为68%。

三、细胞治疗

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T细胞受体-工程化T细胞

KRAS是常见的基因突变之一，超过30%的肺腺癌携带KRAS激活突变。目前，针对KRAS G12C突变已有两种美国食品和药物管理局（FDA）批准的靶向疗法，已有两种获得FDA批准的靶向疗法，分别是sotorasib和adagrasib。然而，对于KRAS G12V突变，目前尚无获批的疗法。

FH-A11KRASG12V-TCR是一种自体CD8+和CD4+转基因T细胞产品，表达KRAS G12V突变的特异性T细胞受体。一项旨在评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量及初步抗肿瘤活性的I期临床试验正在进行中。

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肿瘤浸润淋巴细胞

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是一种通过从肿瘤组织中分离出自然浸润的淋巴细胞，并在体外扩增后进行治疗的细胞疗法。GT201是一种经过工程化改造的TIL，预临床研究显示其能够增强抗肿瘤反应。目前，一项旨在评估GT201在晚期实体肿瘤患者中的安全性和有效性的I期、开放标签、单臂研究正在积极招募患者。

四、肠道微生物组

研究表明，肠道微生物组在先天性和适应性免疫反应中具有重要作用，并对抗肿瘤治疗的效果产生影响。目前，多项临床试验正在研究粪便微生物移植（FMT）和活细菌组合在实体瘤患者中的应用。BMC128是一种由四种共生细菌菌株组成的活菌组合。在一项针对人体的首个开放标签I期研究中，BMC128与纳武利尤单抗联合使用，以评估其安全性和耐受性，共招募了12例患者。初步疗效数据显示，4例患者在首次影像学检查时显示出临床获益。研究团队计划开展II期研究，以进一步探讨其疗效。

五、单克隆抗体

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抗ILT4和抗ILT3

免疫球蛋白样转录本4（ILT4）作为一种免疫抑制受体，主要表达于树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞中。ILT4表达增加与肿瘤微环境中T细胞浸润减少及患者预后较差密切相关。MK-4830是一种抗ILT4单克隆抗体，在人源化小鼠模型中显示出抑制肿瘤生长的效果。KEYMAKER-U01研究是一项II期伞式研究，旨在评估帕博利珠单抗与MK-4830联合治疗在先前接受ICI治疗和铂类化疗后进展的NSCLC患者中的疗效，结果显示ORR为11%，中位PFS为2.4个月。

免疫球蛋白样转录本3（ILT3）与ILT4相似，也是一种免疫抑制受体，主要表达于树突状细胞和单核细胞中。MK-0482是一种抗ILT3单克隆抗体，在KEYMAKER-U01研究中与帕博利珠单抗联合使用，结果显示ORR为4%，中位PFS为2.6个月。

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抗CD27

CD27是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员之一，广泛表达于抗原激活的B细胞、T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞表面。Boserolimab是一种抗-CD27单克隆抗体。在KEYMARKER-U01研究中，Boserolimab联合帕博利珠单抗治疗的ORR为8%，中位PFS为2.4个月。

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抗NKG2A

NKG2A，又称CD94，是一种在NK细胞和活化的CD8+T细胞上表达的受体。Monalizumab是一种人源化的抗NKG2A单克隆抗体。一项I/II期研究评估了monalizumab联合度伐利尤单抗在晚期实体瘤患者中的疗效，在NSCLC队列中，中位PFS为1.9个月，中位OS为8.8个月，未报告剂量限制性毒性。

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抗补体因子H

补体替代途径是先天免疫系统的一部分，通过C3b与微生物或IgG抗体结合而被激活。补体因子H（CFH）是一种重要的调节蛋白，能够保护细胞免受补体激活的影响。GT103是一种全人源IgG3抗CFH单克隆抗体。一项I期Ib的首次人体研究评估了GT103在接受过ICI和铂类化疗的NSCLC患者中的疗效，研究共招募了31例患者，结果显示中位PFS为6周，中位OS为25.7周。目前，评估GT103联合帕博利珠单抗疗效的一项II期试验正在进行中。

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抗CTLA-4

IBI310是一种重组全人源化IgG1抗CTLA-4抗体，Sintilimab是一种重组全人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。一项Ib期临床试验评估了IBI310与sintilimab联合治疗在接受ICI治疗后进展的NSCLC患者中的疗效和安全性。患者被随机分配接受低剂量或高剂量的IBI310治疗。结果显示，两组的ORR分别为0%和13.3%，DCR分别为46.7%和66.7%，TRAE的发生率分别为40%和53.3%。此外，有3例患者因免疫相关性肝炎、免疫相关性心肌炎及未知原因导致治疗相关死亡。

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抗LAG-3

淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种抑制性受体，能够调节共刺激受体的活性，并限制T细胞的激活。LBL-007是一种新型的完全人源化IgG4抗LAG-3抗体。在一项Ib/II期临床试验中，评估了LBL-007联合特瑞普利单抗用于治疗晚期实体瘤患者的疗效。结果显示，在75例可评估的患者中，ORR为13.3%，DCR为48.0%。三级及以上TEAE的发生率为23.8%。

Ieramilimab（LAG525）是一种人源化抗LAG-3单克隆抗体。在一项II期多中心开放标签临床试验中，评估了ieramilimab联合spartalizumab（抗PD-1抗体）的疗效。研究共纳入42例NSCLC患者。结果显示，在未接受过ICI治疗的NSCLC患者中，ORR为15%；而在已接受过ICI治疗的NSCLC患者中，ORR为0%。

六、其他分子

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CXCR2拮抗剂

C-X-C基序趋化因子受体2（CXCR2）在多种癌症类型中表达上调，包括NSCLC。在体外研究中，体外研究表明，CXCR2能激活JAK2/STAT3信号通路，从而促进细胞增殖和侵袭，并同时抑制细胞凋亡。Navarixin是一种CXCR2拮抗剂。在一项II期临床研究中，先前接受过治疗的前列腺癌、结直肠癌或NSCLC患者被随机分为两组，分别接受每天口服30 mg或100 mg的navarixin，以及每3周静脉注射200 mg的帕博利珠单抗。研究共纳入了25例NSCLC患者，结果显示ORR为0%。

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TLR 7/8激动剂

Toll样受体（TLRs）是一类模式识别受体，能够触发下游信号通路，从而激活先天和适应性免疫系统。TLR7和TLR8主要在细胞内的内体中表达，能够识别抗原并产生免疫反应。EIK1001是一种TLR7/8激动剂。在一项I期临床研究中，评估了EIK1001单药治疗或EIK1001联合帕博利珠单抗在晚期实体肿瘤患者中的疗效。研究共纳入了50例既往接受过中位数为三种治疗方案的患者，其中3例（6%）患者达到CR，4例（8%）患者达到PR，24例（48%）患者达到SD。研究中未观察到与治疗相关的死亡病例。2024年1月，将启动一项II期多中心开放标签研究，旨在评估EIK1001与帕博利珠单抗及化疗联合使用的疗效。

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α/β IL-2R激动剂

白细胞介素-2（IL-2）是一种具有强效作用的细胞因子，兼具刺激效应T细胞扩增和分化的双重功能。同时，IL-2通过促进调节性T细胞的分化来诱导免疫耐受性。IL-2通过与IL-2受体（IL-2R）结合来启动其免疫反应。然而，IL-2在用于癌症治疗时面临着半衰期短（少于30分钟）和毒性高的限制。

STK-012是一种选择性作用于CD25/CD122的IL-2突变体，旨在刺激效应T细胞，同时避免激活NK细胞和初始T细胞。一项I期研究调查了STK-012在晚期复发或难治性实体瘤患者中的应用，其中NSCLC是最常见的肿瘤类型，占35.6%。共有45例患者接受了治疗，未观察到剂量限制性毒性。目前，针对复发难治性NSCLC的Ib期扩展研究正在进行中。

七、疫苗

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CCL21-DC

CCL21是一种趋化因子，具有促进白细胞趋化和激活的功能。一项I期临床研究评估了经腺病毒载体转导的自体树突状细胞（CCL21-DC）在肿瘤内注射的疗效。该研究纳入了16例晚期NSCLC患者，这些患者接受了两次不同剂量的肿瘤内注射作为疫苗接种。结果显示，54%的患者在注射后观察到了CD8+ T细胞浸润的增加，并且这一亚组患者的PD-L1表达也有所上升。

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PDC*lung01

PDC*lung01是一种治疗性癌症疫苗，一项I/II期研究评估了PDC*lung01在四组HLA-A02阳性NSCLC患者中的应用。研究对PDC*lung01的低剂量和高剂量分别给予II/IIIA期NSCLC患者（作为辅助治疗）或IV期NSCLC患者，并与帕博利珠单抗联合使用。在接受高剂量PDC*lung01的21例IV期NSCLC患者中，ORR为63.2%，中位PFS为10.9个月。

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CAN-2409

CAN-2409是一种复制缺陷型腺病毒，编码单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因。HSV-tk能够在肿瘤微环境中将伐昔洛韦转化为有毒代谢物，同时为腺病毒蛋白提供促炎信号。一项II期临床试验评估了CAN-2409与伐昔洛韦联合ICI治疗在对ICI治疗耐药或抵抗的不可切除晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示，可评估人群的中位OS为22个月，65%的患者注射部位及未注射病变均有肿瘤缩小，且未观察到剂量限制性毒性。

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BNT116

BNT116是一种通过静脉注射的RNA脂质体疫苗。LuCa-MERIT-1是一项首次进行的人体II期临床试验，旨在评估BNT116单药或与多西他赛联合应用于在ICI和铂类化疗后病情进展的晚期NSCLC患者的疗效。在试验中，总共有20例患者接受了BNT116和多西他赛的联合治疗。3级及以上TEAE的发生率≥10%，包括中性粒细胞减少、肺炎、高血压、淋巴细胞计数降低、腹泻和疲劳。ORR为35%。

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BI1361849

BI1361849是一种基于RNA的癌症疫苗，一项Ib期研究评估了BI1361849与度伐利尤单抗联合使用（或不联合使用曲美木单抗）在NSCLC患者中的疗效。患者被随机分为A组（BI1361849 + 度伐利尤单抗）或B组（BI1361849 + 度伐利尤单抗+ 曲美木单抗）。两组的ORR分别为29%、11%，两组的PFS分别为5.7个月、2.5个月。两种方案总体耐受良好，然而，曲美木单抗并未显示出额外的临床获益。

小结

肺癌免疫治疗领域正在快速发展，创新疗法显示出克服免疫逃逸和解决耐药问题的巨大潜力。这些新兴疗法有望减少非靶向毒性，提高患者反应率，并显著延长肺癌患者的生存期。然而，重大挑战仍然存在，例如优化联合疗法、识别准确的预测生物标志物、采用个性化方法以及管理免疫相关的不良事件等，都需要进一步的研究和临床验证。

参考文献：

Wolf, E.; Sacchi de Camargo Correia, et al. Emerging Immunotherapies for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Vaccines (Basel). 2025 Jan 27;13(2):128. doi: 10.3390/vaccines13020128.

审校：Squid

排版：Squid

执行：Babel

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