Nature：浙江大学崔一卉/张翔南团队揭示慢性压力促进抑郁症的新机制，并提出治疗新思路

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

重度抑郁症是最具致残性的精神疾病之一，全球终生患病率为 10.6%。压力（Stress）是导致抑郁的一个重要风险因素，并且在日常生活中普遍存在。短期内适度的压力对生存有益，而长期处于压力之下则会扰乱情绪平衡，进而导致抑郁。然而，大脑如何动态应对压力仍是个谜。了解特定神经回路中与压力相关的动态细胞机制对于开发更有效的抗抑郁疗法至关重要。

蛋白质通过降解和合成的蛋白质周转过程能够对神经元的稳态进行精细调控。在控制蛋白质周转的各种机制中，自噬（主要是巨自噬）在近几十年来受到了越来越多的关注。自噬是一种主要的分解代谢的逐步过程，通过该过程，细胞内的蛋白质被包裹在自噬体中，随后被运输到溶酶体进行降解。值得注意的是，尽管自噬相关基因在神经系统中广泛表达，但大脑自噬的生理功能仍是一个悬而未决的问题。迄今为止，大多数研究都集中在其在神经疾病中的作用上，这给探索其在与压力相关的精神疾病中的作用留下了巨大的机会。

通过特异性靶向突触成分的降解，大脑自噬被认为能够调控突触功能以及多种相关的生理和病理功能，包括学习和记忆以及精神疾病。然而，关于大脑自噬在压力期间如何调节情绪的确切机制和神经回路，目前仍所知甚少。

2025 年 4 月 9 日，浙江大学崔一卉研究员 团队与张翔南教授团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为：Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究论文。

该研究表明，慢性压力通过抑制外侧缰核（ Lateral Habenula，LHb） 的神经元自噬以驱动抑郁症的发生 ，而 通过 自噬增强剂逆转这一过程为开发新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奋的可能性。

慢性压力（ Chronic stress ） 会重塑大脑的稳态，其中持续的变化会导致抑郁症。作为大脑稳态的关键调控因子，大脑自噬是否以及如何参与压力动态，目前仍不清楚。

抑郁症患者血液或脑部样本中自噬相关信号（例如 mTOR、p62、LC3、Atg7、Beclin-1）受损，这表明自噬功能障碍在抑郁症中的临床相关性已得到证实。相反，自噬信号在使用抗抑郁药物治疗的抑郁症患者中升高。然而，抗抑郁药物在大脑中调节自噬的确切靶点仍不清楚。

大脑中的外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）是压力最易影响的区域之一，它会因多种压力源而被广泛激活，因此其突触蛋白的周转率很高。特别是，慢性压力会增强兴奋性输入，改变多种突触蛋白的表达，并破坏 LHb 的神经元稳态。

在这项最新研究中，研究团队发现，外侧缰核（Lateral Habenula，LHb）自噬对于情绪稳态至关重要，其通过抵消压力所导致的突触蛋白过度上调来实现。该研究还发现了 LHb 自噬在应对压力方面具有因果作用。

具体来说，该研究发现，急性压力会激活 LHb 自噬，而慢性压力会抑制 LHb 自噬。不同抗抑郁药物的全身给药能够恢复 LHb 自噬，这表明 LHb 自噬是抗抑郁药物的一个共同作用靶点。

该研究还发现，在基因水平消除 LHb 神经元自噬会促进压力易感性，而增强 LHb 自噬则会产生快速抗抑郁样效果。LHb 自噬通过按需降解谷氨酸受体来控制神经元兴奋性、突触传递和可塑性。

总的来说，这项研究显示了 LHb 自噬在维持对抗压力的情绪稳态方面具有因果作用。对慢性压力的适应不良会扰乱LHb 自噬，而通过自噬增强剂逆转这一过程为开发新的快速且持久的抗抑郁策略提供了令人振奋的可能性。

Nature期刊同期发表了题为：Chronic stress drives depression by disrupting cellular housekeeping 的“新闻与观点”文章，文章指出，在慢性压力下，大脑自噬受损，而增强其自噬，有望恢复正常的神经元活动并治疗抑郁症。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08807-4

https://www.nature.com/articles/d41586-025-00910-w