疫苗前沿 | CureVac与GSK合作开发的新冠mRNA疫苗

读：自2019年12月在人类中发现以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2)迅速在全球传播，并引发了COVID-19大流行。这场疫情不仅对全球公共卫生系统构成了巨大挑战，也推动了疫苗技术的快速发展，特别是mRNA疫苗的突破性应用。GSK与CureVac自2020年起展开合作，致力于利用mRNA技术开发针对传染病的创新疫苗。在双方合作中，开发了一系列第二代mRNA疫苗，以应对病毒不断变异的挑战。

01

SARS-Cov-2概述

总体来讲，SARS-CoV-2是一种包膜阳性单链RNA病毒，属于Sarbecovirus属。该病毒编码一组结构蛋白(膜蛋白、核衣壳蛋白、包膜蛋白和刺突蛋白)、非结构蛋白和辅助蛋白(图1a)。冠状病毒趋向性的主要决定因素是刺突蛋白 (Spike Protein, S) ，它在病毒体表面形成三聚体。 S 蛋白由两个亚基组成：S1亚基与宿主进入受体血管紧张素转换酶2(Angiotensin-converting Enzyme 2, ACE2)结合，S2亚基介导膜融合(图1b)。这两个亚基被S1–S2位点隔开，该位点含有弗林蛋白酶切割基序，可在病毒产生细胞中切割。在与靶细胞上的ACE2结合后， S 蛋白在S2’位点被跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2切割。这种切割激活了S2亚基三聚体，使病毒和宿主脂质双层融合，从而将病毒核糖核蛋白复合物释放到细胞中 [1] 。

图1SARS-CoV-2的分子和发病机制

02

第二代疫苗CV2CoV（GSK4396687A）

随着CureVac开发的第一代mRNA新冠疫苗CVnCoV（非修饰mRNA）III期临床试验失败，其在整个研究人群和18-60岁参与者亚组中，观察到的疫苗对症状性COVID-19的有效性分别约为48%和53%。CureVac快速吸取失败原因，与GSK合作开启第二次尝试，调整了非编码序列的优化策略。CV2CoV是基于CureVac的mRNA技术平台RNActive®开发的第二代mRNA疫苗，编码SARS-CoV-2病毒的全长S蛋白，CV2CoV同样不包含修改核苷酸，但其非编码区域(即5’和3’非翻译区以及3’末端)经过了特别优化(图2)，以提高mRNA的细胞内稳定性和翻译效率，从而增加和延长蛋白表达。

图2CV2CoV mRNA候选疫苗的设计

Makda S. Gebre等人在Nature期刊上发表了一篇题目为《Optimization of non-coding regions for a non-modified mRNA COVID-19 vaccine》的文章(图3)，研究发现，在非人灵长类动物模型中，CV2CoV实现了更好的先天性和适应性免疫反应激活，从而产生更快的反应、更高的抗体滴度以及更强的记忆B细胞和T细胞活化。在所有选定的变体(包括Beta、Delta和Lambda变体)中观察到CV2CoV具有更高的抗体中和能力[2]。

由GSK发起了一项CV2CoV在血清阳性成人参与者中的安全性、反应原性和免疫原性的I期临床试验(NCT05260437)，本次试验共招募了99名18岁及以上的健康志愿者，研究包括6个剂量组(2 μg-20 μg)，次要结果指标包括针对SARS-CoV-2野生型假病毒的中和抗体几何平均滴度(Geometric Mean Titer, GMT)、加强剂量后第29天的血清反应百分比以及不同时间点的GMT和几何平均增长倍数(Geometric Mean Increase, GMI)。这项试验于2023年3月7日完成，具体研究结果尚未公布[3]。

图3CV2cov临床前研究

03

第三代疫苗CV0501

基于第二代SARS-CoV-2疫苗CV2CoV，CV0501是一种由脂质纳米颗粒配制的RNActive®N1-甲基假尿苷修饰的mRNA疫苗，编码Omicron BA.1变体的S蛋白，并保持了S蛋白的预融合稳定突变。2023年1月，Nicole Roth等人在Vaccines期刊上发表了一篇题目为《Assessment of Immunogenicity and Efficacy of CV0501 mRNA-BasedOmicron COVID-19Vaccination in Small Animal Models》的文章(图4)，研究结果表明，CV0501可在动物模型中引发针对同源BA.1和其他SARS-CoV-2变体的强效剂量依赖性中和抗体(NeutralizingAntibody，nAb)水平。重要的是，CV0501诱导了针对推荐的疫苗成分SARS-CoV-2 BA.5的交叉nAb，并显示出作为单价和双价候选疫苗的潜力[4]。

图4CV0501临床前研究

由GSK发起了一项CV0501加强剂量在18岁及以上成人中安全性和免疫原性的I期临床试验研究(NCT05477186)[5]，本次试验共招募180名18岁及以上的健康志愿者。研究分为两部分(A部分和B部分)，在A部分中，参与者根据五个剂量组(12 μg、25 μg、50 μg、100 μg、200 μg)接受单剂量CV0501治疗。参与者按年龄层分组：<65岁(1a-5a组)和≥65岁(1b-5b组)。在12 μg剂量被证明具有免疫原性后，开始B部分的剂量降级试验，30名18岁至65岁之间的成年人被随机分配接受较低剂量水平(3 μg和6 μg)。

研究结果显示，CV0501加强剂量耐受性良好，不仅可诱导针对疫苗匹配的Omicron BA.1变体的免疫反应，还可诱导针对SARS-CoV-2野生型、其他Omicron亚变体和Delta变体的免疫反应。GMT从基线到第15天和第29天增加(剂量依赖性)，然后随时间减少(图5)。疫苗耐受性良好，接种CV0501加强剂量后，大多数(98.1%)局部征集不良反应为轻度至中度。

图5 CV0501免疫原性

04

新冠突变株疫苗CV0601/CV0701

CV0601是一种单价mRNA疫苗候选物，编码Omicron BA.4-5变体的S蛋白，CV0701是一种二价mRNA疫苗候选物，编码Omicron BA.4-5变体以及原始SARS-CoV-2病毒的S蛋白。一项由GSK发起的II期临床试验(NCT05960097)评估了CV0601和CV0701加强剂量的安全性和免疫原性。CV0601在单一中等剂量水平下进行了测试，而CV0701在低、中、高剂量水平下进行了测试，本次试验共招募了675名18岁及以上的健康志愿者。中期免疫原性数据显示，在所有剂量水平下，两种候选药物的中和抗体滴度均有意义。在中等剂量水平下进行测试的CV0601在加强疫苗接种后第29天引发了针对Omicron BA.4-5变体的中和抗体滴度，是加强前滴度的5.0倍，在数值上超过了许可对照疫苗产生的3.6倍比率。对于二价候选药物CV0701测试的低、中、高剂量水平，加强疫苗接种后第29天针对BA.4-5的中和抗体滴度是加强针前滴度的2.7倍、3.7倍和4.6倍，而对照疫苗的加强后和加强前滴度之比为3.6倍(图6)[6]。

图6CV0601/CV0701免疫原性

05

结语

GSK与CureVac合作开发的COVID-19 mRNA疫苗候选物展示了针对SARS-CoV-2病毒及其变体的创新和适应性，特别是在提高免疫原性和适应病毒变异方面。通过优化mRNA序列和非编码区域，这些疫苗在临床前和临床研究中显示出了强大的中和抗体反应和良好的耐受性。随着全球对有效疫苗的需求持续增长，GSK与CureVac的合作不仅加速了mRNA技术的应用，也为未来应对其他传染病提供了宝贵的经验和技术基础。我们期待这些候选疫苗能够顺利通过后续的临床试验，并最终为全球公共卫生做出贡献。

参考文献

[1] Lamers MM, Haagmans BL. SARS-CoV-2 pathogenesis. Nat Rev Microbiol. 2022 May;20(5):270-284.

[2] Roth N, Schön J, Hoffmann D, et al. Optimised Non-Coding Regions of mRNA SARS-CoV-2 Vaccine CV2CoV Improves Homologous and Heterologous Neutralising Antibody Responses. Vaccines (Basel). 2022 Aug 4;10(8):1251

[3]https://clinicaltrials.gov/study/NCT05260437

[4] Roth N, Gergen J, Kovacikova K, et al. Assessment of Immunogenicity and Efficacy of CV0501 mRNA-Based Omicron COVID-19 Vaccination in Small Animal Models. Vaccines (Basel). 2023 Jan 31;11(2):318.

[5] Essink BJ, Shapiro C, et al. Safety and immunogenicity of a modified mRNA-lipid nanoparticle vaccine candidate against COVID-19: Results from a phase 1, dose-escalation study. Hum Vaccin Immunother. 2024 Dec 31;20(1):2408863

[6]https://www.curevac.com/en/curevac-announces-positive-phase-2-interim-data-from-covid-19-vaccine-development-program-in-collaboration-with-gskproviding-strong-validation-of-proprietary-technology-platform/

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撰写| 工程菌星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice