去年Nature，今年Cell，中国学者成功解析自身免疫病重症肌无力的发病机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

骨骼肌的收缩能力让我们的身体能够活动——从行走、跳跃到呼吸和眨眼。所有骨骼肌的收缩都起源于运动神经元与肌肉纤维之间的连接处。神经元在这里释放一种名为乙酰胆碱（ACh）的递质。这些分子与肌肉细胞上的乙酰胆碱受体（AChR）结合，触发离子内流，进而导致肌肉收缩。

2024 年 7 月 31 日，加州大学圣地亚哥分校RyanHibbs团队（李欢欢为第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表论文【1】，首次解析了乙酰胆碱受体（AChR）的 3D 结构图像，揭示了肌肉发育过程中 AChR 的结构转变，为治疗肌肉相关疾病奠定了基础。

2025 年 4 月 8 日，加州大学圣地亚哥分校RyanHibbs教授团队（李欢欢为第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures 的研究论文【2】。

该研究确定了成年人肌肉乙酰胆碱受体（AChR）结合来自重症肌无力（MG）患者的单克隆抗体的七种不同高分辨率结构，绘制出了 AChR 的免疫学表位图，揭示了重症肌无力患者体内抗体的表位多样性和不同的致病机制——包括受体阻断、受体内吞以及补体激活。

该研究利用来自六位重症肌无力（MG）患者的自身单克隆抗体，解析了这些自身抗体与肌肉乙酰胆碱受体（AChR）结合的高分辨率结构，进而绘制了AChR 的免疫学表位图

，揭示了重症肌无力患者体内抗体表位多样性和不同的致病机制——受体阻断、受体内吞和补体激活。

这些发现为重症肌无力的免疫学发病机制提供了关键见解，让我们首次得以直观地看到单个重症肌无力患者的自身抗体是如何与乙酰胆碱受体（AChR）结合并干扰其功能的，这些见解为设计能够精准针对每位患者致病机制的治疗方法开辟了新途径。

患有自身免疫疾病重症肌无力（ myasthenia gravis，MG）的人会出现肌肉无力的症状，这种症会影响我们用于眨眼、微笑甚至移动身体的任何肌肉。这种疾病是由于患者免疫系统错误地产生了攻击 AChR 的自身抗体，导致神经-肌肉之间的信息传递错误，从而导致肌肉无力。

现有的药物通过提高乙酰胆碱水平和抑制免疫系统来发挥治疗效果，然而，患者对治疗的反应差异很大，因此，研究人员认为，重症肌无力可能在不同人群具有不同的潜在机制。

在这项研究中，研究团队使用冷冻电镜（cryo-EM）技术，以高分辨率探究了人体肌肉乙酰胆碱受体（AChR）的结构细节，他们分析了六位重症肌无力患者的自身抗体，结果显示，这些抗体能够以多种方式破坏受体的正常功能。

研究团队发现，某些自身抗体阻断了正常的乙酰胆碱（ ACh）结合过程，而其他自身抗体则激活了免疫系统的补体途径，导致受体被破坏。重要的是，所有自身抗体都直接破坏了 乙酰胆碱受体（ AChR）作为离子通道的功能。这些发现挑战了此前关于重症肌无力患者自身抗体如何破坏 AChR 活性的观点。

来自六位重症肌无力患者的自身抗体与肌肉乙酰胆碱受体（AChR）的不同区域结合，通过多种机制 破坏其功能，从而引发肌无力。

论文通讯作者Ryan Hibbs教授表示，通过绘制自身抗体在 乙酰胆碱受体（ AChR）上的结合位点，我们揭示了自身抗体在重症肌无力发病机制中的作用具有出人意料的多样性。这一认识有助于解释为何一些重症肌无力患者对当前的治疗的反应不同，并为开发更具个性化的疗法奠定了基础。未来治疗重症肌无力的方法可能会针对特定的抗体相互作用，而非依赖于更普遍的免疫抑制疗法。

他还表示，这项研究不仅加深了我们对重症肌无力的认识，还为其他自身免疫疾病提供了新见解，在这些疾病中，自身抗体攻击离子通道，这为更精准有效的治疗策略带来了希望。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07774-6

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00277-6