四川
孕激素、雌/雄激素、皮质激素等甾体激素药物是临床使用最为广泛的药物之一，全球获准上市的甾体药物超过 400 种，年销售额超过 1000 亿美元（如图 1）。据 WTO 统计，全球甾体激素类原料药类贸易规模总额在 300 亿元，中国占总规模的 20% 左右。其中，中国在性激素类原料药占全球贸易比重的 30%，在皮质激素类原料药占比重 13%。目前，甾体激素类原料药和中间体的出口也成为了我国原料药走向世界的重要品种。
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所戴住波、张学礼团队在植物中挖掘到一条高效合成黄体酮（孕酮）的生物合成途径，其细胞区室空间定位不同于动物细胞，植物源生物合成途径独立演化后，显得更简洁、更有组织力，能利用内质网合成的胆固醇类物质为底物原位直接合成甾体激素类化合物，从而避免进入线粒体的复杂过程（如图 2)。
基于这一发现，团队运用合成生物学技术创建了人工本草细胞，其利用葡萄糖、乙醇等廉价碳源发酵生产甾体激素（甾体激素工业 3.0）的产量突破克级每升。该成果为探索生命的演化和利用异源仿生合成技术实现甾体激素药物的可持续生产奠定了坚实基础。
由于直接提取动物源甾体的方案存在不可持续性，甾体激素原料药的工业化生产主要包括以下三代技术的发展：第一代技术（甾体激素工业 1.0）基于薯蓣皂素经 Marker 降解的半合成路线，即“薯蓣皂素-双烯”法，但因原料依赖性强、环境污染严重逐渐被淘汰；第二代技术（甾体激素工业 2.0）转向以植物甾醇为底物，利用微生物转化生成 4-AD 和 HBC 等中间体，再经化学或酶等方法修饰合成目标药物，降低对植物资源的依赖，现为主流工艺；而第三代技术（甾体激素工业 3.0）致力于构建微生物细胞工厂，通过葡萄糖等廉价原料直接发酵合成甾体药物，被视为绿色生物制造的终极方向。
尽管第三代技术自 20 世纪 90 年代已通过异源表达动物源 P450scc 系统（P450scc，催化胆固醇到甾体激素的守门酶）实现了甾体药物的微生物从头合成，但其产业化仍面临挑战——该酶的低催化活性及线粒体区室化等多因素致使该路线至今未能突破产业化效率瓶颈（产物滴度约 100 mg/L）。
本研究在富含 C21 甾体皂苷的夹竹桃科药用植物通关藤中解析了黄体酮的完整生物合成途径。该途径包含四个关键酶：两个 P450scc 酶（MtCYP108 和 MtCYP150）以及两个 3β-羟基类固醇脱氢酶/Δ5-Δ4 酮基类固醇异构酶（MtHSD5 和 MtHSD6）。并意外发现其与动物来源的 P450scc 不同，植物来源的 P450scc 定位于植物和酵母的内质网中（这是其底物胆固醇类物质的合成区室），并使用植物型细胞色素 P450 还原酶（CPR）作为电子传递链。植物来源的 HSD 酶在植物和酵母的细胞质中发挥作用，而动物来源的 HSD 则定位于内质网。这使得植物源生物合成途径通过独立演化后，在空间上避免底物和酶在内质网、细胞质、线粒体等区室中的反复穿梭，从而更简洁、更有组织力（如图 2，3）。
基于这一发现，研究团队利用合成生物学和代谢工程手段构建了基于酵母的细胞工厂，其能够利用简单碳源发酵合成1.06 g/L的黄体酮（如图 4）。该成果为探索生命的演化和利用异源仿生合成技术实现甾体激素药物的可持续生产奠定了坚实基础。
这项工作得到合成生物学国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助，相关成果已经发表在 Metabolic Engineering 期刊上，并申请专利 5 项。天津工业生物技术研究所博士研究生李荣生为该论文的第一作者，高级工程师王冬、硕士研究生郭爽等为共同作者，天津工业生物技术研究所、国家合成生物技术创新中心戴住波研究员和张学礼研究员为论文的共同通讯作者，中国中医科学院黄璐琦院士指导了该工作。
1.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1096717625000527
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