APSB | 吴寿荣/江启慧（Vivi Kasim）团队揭示肿瘤细胞通过增强mRNA稳定性抵御铁死亡的新机制

铁死亡（ferroptosis）是近年发现的一种铁离子依赖性细胞死亡方式；其核心机制为铁离子代谢失衡导致活性氧（ROS）大量积累，并通过芬顿反应引发脂质过氧化，最终诱发细胞死亡【1】。肿瘤细胞为维持自身的快速增殖，对铁离子的需求显著升高，由此产生 “铁成瘾性”。肿瘤细胞的这一特性将导致细胞内铁离子浓度持续处于较高水平，为铁死亡提供充足的“燃料”，导致肿瘤细胞对铁死亡表现出脆弱性，即肿瘤细胞对铁死亡比较敏感【2】。然而，肿瘤细胞通过提高谷胱甘肽等细胞还原剂的产量增强其抗氧化防御系统。这一重要特征有利于肿瘤细胞清除细胞内过量的脂质过氧化物，从而赋予肿瘤细胞更高的铁死亡触发阈值，提高其生存能力【3】。如何有效、特异性地打破肿瘤细胞抗氧化防御系统以降低其铁死亡触发阈值，从而强化铁死亡对恶性肿瘤的杀伤作用，是当前抗肿瘤治疗研究的重要问题之一。然而，肿瘤细胞铁死亡调控的分子机制尚未完全阐明，深入研究其机制对开发基于诱发铁死亡的抗肿瘤治疗策略和抗肿瘤药物研发至关重要。近期研究表明，mRNA 稳定性作为一种转录后调控机制，通过调控体内mRNA动态平衡对基因表达精准调控起到关键作用，其调控网络失调与肿瘤发生、发展、耐药性等密切相关【4, 5】。因此，揭示调控mRNA稳定性的关键因子不仅为阐明肿瘤发生发展的分子机制提供新见解，同时为开发更有效的临床抗肿瘤治疗策略以及克服肿瘤耐药性具有重要的科学意义。

为阐明肿瘤细胞铁死亡的调控机制及其与抗肿瘤治疗效果之间的关系，重庆大学吴寿荣教授与江启慧（Vivi Kasim）教授团队在药学国际期刊

Acta Pharmaceutica Sinica B

p52-ZER6/DAZAP1 axis promotes ferroptosis resistance and colorectal cancer progression via regulating

SLC7A11

mRNA stabilization

研究团队首先通过转录组测序分析并结合细胞实验考察铁死亡关键表型验证，发现锌指蛋白p52-ZER6是一种新的肿瘤细胞铁死亡的抑制因子，并能通过抑制铁死亡促进肿瘤进展。差异表达基因和细胞实验结果显示，p52-ZER6与在细胞抗铁死亡中起到关键作用的胱氨酸/谷氨酸反向转运体溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达水平呈正相关，且证实了p52-ZER6通过正调控SLC7A11抑制肿瘤细胞铁死亡。

为进一步揭示p52-ZER6调控SLC7A11从而抑制铁死亡的分子机制，研究团队利用分子、细胞生物学实验等方法确证了p52-ZER6能直接结合RNA结合蛋白DAZAP1基因启动子区域并增强其转录活性，导致DAZAP1蛋白质表达水平显著上调。研究团队进一步发现，DAZAP通过识别并结合SLC7A11 mRNA的3'-UTR区域，延缓其降解并增强其稳定性从而提高其表达水平。这种级联调控导致 SLC7A11介导的胞外胱氨酸摄取能力增强，进而提升肿瘤细胞谷胱甘肽合成水平以及清除胞内脂质活性氧自由基（lipid ROS）的能力，从而显著增强结直肠癌细胞对铁死亡的抵御能力。

综上所述，该研究阐明了锌指蛋白p52-ZER6是一种铁死亡的新型调控因子，揭示了其通过稳定SLC7A11 mRNA促进肿瘤细胞抵御铁死亡的重要机制，为靶向锌指蛋白p52-ZER6的抗肿瘤治疗策略及抗肿瘤药物研发提供重要实验基础，具有潜在的临床应用价值和科学意义。

重庆大学生物工程学院博士生邱莉为该论文的第一作者，重庆大学生物工程学院/生物流变科学与技术教育部重点实验室 江启慧（Vivi Kasim）教授和吴寿荣教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352500067X

制版人：十一

参考文献

1.Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications.Cell2022;185:2401-21.

2.Brown AR, Hirschhorn T, Stockwell BR. Ferroptosis-disease perils and therapeutic promise.Science2024;386:848-9.

3.Viswanathan VS, Ryan MJ, Dhruv HD, Gill S, Eichhoff OM, Seashore-Ludlow B, et al. Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway.Nature2017;547:453-7.

4.Zhu X, Cruz VE, Zhang H, Erzberger JP, Mendell JT. Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes.Science2024;386:eadq8587.

5.Xia A, Yuan W, Wang Q, Xu J, Gu Y, Zhang L, et al. The cancer-testis lncRNA lnc-CTHCC promotes hepatocellular carcinogenesis by binding hnRNP K and activating YAP1 transcription.Nat Cancer2022;3:203-18.

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