JBC丨人源tau蛋白在急性高血糖情况下促进有氧糖酵解

Tau蛋白的超磷酸化和聚集是阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）、皮克病(Pick’s disease, PiD)、进行性核上性麻痹（Progressive supranuclear palsy, PSP）、基底神经节病变（Corticobasal degeneration, CBD）、 噬银颗粒病（Argyrophilic grain disease, AGD）以及部分 17 号染色体关联的帕金森额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17）等多种tau蛋白相关神经退行性疾病的典型病理特征。然而tau蛋白磷酸化的意义，是发挥正常生理功能，还是具有细胞毒性；以及tau蛋白聚集导致的神经毒性是由于loss of function还是gain of function，还存在争议。【1】

近日，深圳大学生命与海洋科学学院姚金亿等人在JBC杂志在线发表题为Human tau promotes Warburg effect-like glycolytic metabolism under acute hyperglycemia conditions的研究论文。该研究使用表达人源tau蛋白的细胞和小鼠，发现急性高血糖情况下：（1）JNK引起了tau蛋白磷酸化；（2）tau蛋白磷酸化促进了mTORC2的选择性激活及Akt的磷酸化激活；（3）tau蛋白促进了有氧糖酵解产生乳酸，并同时维持了NAD+水平；（4）tau蛋白维持了海马组织膜蛋白的稳态；（5）tau蛋白抑制了氧化磷酸化水平，同时也抑制了高糖引起的ROS产生。

总体来说，该研究发现在急性高糖的情况下，人源tau蛋白促进了类似Warburg effect的糖代谢方式。近年来，关于AD患者脑组织糖代谢方式的改变受到越来越多的关注，比如Traxler等人发现由AD患者来源的成纤维细胞诱导为神经元后，该细胞表现出更多的有氧糖酵解，并证明是由于丙酮酸激酶M（PKM）在细胞核中异常积累导致了神经细胞的代谢方式向着Warburg effect改变，作者推测这种代谢方式的改变可能是由于细胞对线粒体损伤的适应 【2】。Roberto等人也发现纤维化的tau蛋白能够促进Warburg effect样糖代谢，尤其是来自表达突变tau蛋白的P301S小鼠的大脑血管内皮细胞也表现出了这样的糖代谢改变 【3】。此外，Murai等人基于AD患者的神经元代谢方式的改变提出生酮饮食可能缓解有氧糖酵解带来的代谢不平衡。然而，这些研究的结论都认为AD患者脑组织中Warburg effect样糖代谢是异常的，有害的。

然而，在姚金亿等人最近的这项研究中，尽管作者同样观察到了tau蛋白在高糖情况下促进糖代谢方式的改变，但是基于Warburg effect伴随着细胞膜蛋白组的稳态，NAD+水平的平衡，以及ROS的稳态，作者提出tau蛋白促进Warburg effect是有益的，并推测tau蛋白聚集可能使其丧失该调节功能，并最终导致ROS上升、NAD+下降等典型衰老特征。这个观点也与Newington等人发现Warburg effect代谢的细胞能抵抗Amloid-beta（Ab）的毒性相一致 【4】。另外，来自哈佛医学院Demetrius等人也通过分析发现，尽管正常状态下星型胶质细胞利用糖酵解产生乳酸，而神经元更倾向于利用氧化磷酸化产能，但是AD病理存在“inverse-Warburg effect”，即氧化磷酸化的异常升高 【5】。与之相似，Atlante等人也报道，在AD晚期患者的脑组织中，细胞丧失了有氧糖酵解带来的优势，因此丧失了对Ab毒性的抵抗作用，并最终发展为细胞死亡和痴呆【6】。

由于tau蛋白磷酸化对线粒体功能的抑制作用，一段时期以来tau蛋白超磷酸化被认为是其神经毒性的重要表现之一。然而，该研究揭示了tau蛋白磷酸化与mTORC2的选择性激活及维持NAD+水平密切相关。同时还发现tau蛋白对线粒体的抑制作用有效控制了ROS产生，说明tau蛋白在中枢神经系统的代谢和氧化还原稳态中具有非常积极的调控的作用。这些发现提示，在防治相关神经退行性疾病时，应将重点聚焦于防止tau蛋白聚集。近期，多个tau蛋白单克隆抗体的临床试验相继宣布失败，也说明清除tau蛋白可能不是治疗相关疾病的有效策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108376

制版人：十一

参考文献

1.Sanders, D.W., et al., Distinct Tau Prion Strains Propagate in Cells and Mice and Define Different Tauopathies.Neuron, 2014.82(6): p. 1271-1288.

2.Traxler, L., et al., Warburg-like metabolic transformation underlies neuronal degeneration in sporadic Alzheimer's disease.Cell Metabolism, 2022.34(9): p. 1248-+.

3.Guzmán-Hernández, R. and S. Fossati, Fibrillar tau alters cerebral endothelial cell metabolism, vascular inflammatory activation, and barrier function in vitro and in vivo.Alzheimers & Dementia, 2025.21(3).

4.Newington, J.T., et al., Amyloid Beta Resistance in Nerve Cell Lines Is Mediated by the Warburg Effect.Plos One, 2011.6(4).

5.Demetrius, L.A. and D.K. Simon, An inverse-Warburg effect and the origin of Alzheimer's disease.Biogerontology, 2012.13(6): p. 583-594.

6.Atlante, A., et al., A disease with a sweet tooth: exploring the Warburg effect in Alzheimer's disease.Biogerontology, 2017.18(3): p. 301-319.

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