上海
增强子作为功能最重要，研究最广泛的顺式调控元件，从发现至今已经有44年的历史【1,2】，它在器官发生，胁迫应答，疾病进程等生物学过程中扮演非常重要的角色【3,4】。各种不同的转录因子往往先通过结合到增强子上来激活下游基因的表达，该领域的一个关键未解问题是: 由不同信号激活的增强子是否共享特定的激活策略? 以及非编码区增强子和基因编码区启动子之间激活策略调控机制的相比如何也尚不清楚。.
2025年4月4日，加州大学圣地亚哥分校的Michael G Rosenfeld实验室的王力栓博士及合作者在Nature Genetics上发表了研究文章An eRNA transcription checkpoint for diverse signal-dependent enhancer activation programs，表明增强子“检查点”策略揭示了许多不同信号调节增强子激活的潜在的统一调控规则。
在这篇文章中, 作者首先利用CUT&Tag在乳腺癌MCF7细胞中检测了一系列的与ERα相关因子染色质结合程度以及组蛋白修饰水平。在细胞接受E2信号后，MegaTrans复合体【5】中除了ESR1, GATA3, p300 等转录因子和共激活子结合到增强子信号明显增加, 同时DNA损伤修复的激酶DNA-PKcs的富集程度也明显增强。为了进一步确定其底物，作者检测到了在增强子上KAP1第824位而非473位丝氨酸磷酸化修饰水平在E2刺激之后明显增加. 模拟磷酸化实验进一步表明第824位丝氨酸 (Ser) 替换为天冬氨酸 (Asp) 会在缺失突变背景下重新激活增强子的活性。随后全基因组Precision run-on sequencing (PRO-seq) 分析表明KAP1缺失突变造成增强子eRNA和对应调控基因的转录水平显著下调, 暗示了在增强子上E2信号引起“检查点事件”。
为了更深的了解这种 “检查点事件”在增强子上的功能，作者对其进行了CRISPR和RNAi基因干扰实验，结果表明与增强子紧密相关的ATAC, H3K27ac以及ESR1和一些非常重要的转录因子染色质富集信号，在其敲低后并没有明显变化。进一步的实验结果证据表明, 基于DNA-PKcs 对KAP1的Ser824 处进行磷酸化而导致该检查点的释放对于调节性小核 RNA (snRNA) 7SK 的解离和P-TEFb催化亚基CDK9 SUMO 化的丧失是必要的，这两者共同调节增强子上的 P-TEFb 活化并促进转录延伸因子的募集以增强 eRNA 合成，使转录激活发生。为了验证这些结果, 作者检测了Pol II, Pol II S2P 以及Pol II S5P的结合活性. 在E2 诱导后，Pol II S5P与Pol II S2P在增强子上的比率在“检查点事件” 受损的条件下明显上升，这就导致明显的“Checkpoint”状态。更重要的是, 增强子Checkpoint释放失败进一步导致增强子和基因启动子之间的相互作用减少。
有意思的是作者在其它类型的细胞不同信号刺激下也发现了相同的生物学现象, 尤其是当用KCl处理小鼠神经细胞时, 去极化的神经元增强子上也显示出相同的转录调控策略。这些结果给了我们很大的启示，增强子的诱导激活很可能是一个非常保守的机制。简而言之，该研究发现增强子激活并不是简单的转录因子招募，激活Pol II进而起始转录的过程。它涉及到一系列的信号的传导，辅因子 (激活子和沉默子) 的翻译后修饰, 转录机器的活性调节，转录延伸因子的招募等一系列分子动态的生物学过程。
随着基因组学的发展，人们对增强子的认识越来越深刻，它不仅仅具有促进基因转录的功能，同时还很有可能做为“驱动因子”参与到器官发生以及疾病发展的过程中。转录因子作为重要的调控因子，参与到几乎所有的生物学过程中，但是作为药物靶点很难具有精准性，而增强子的出现将解决这一难题，因为它的器官，组织，细胞特异性。而这篇文章所阐述的增强子调控方式，将为精准医疗做出重要参考价值。
人类和黑猩猩都属于高等脊椎动物，在基因组，转录组和蛋白组均具有较高的相似性。2024年的一篇
Cell【6】 文章表明，颅神经嵴增强子上一个碱基的差异导致了人类和黑猩猩截然不同的面部特征；同年的另一篇
Nature【7】 文章中，作者发现在人类和小鼠的”ETS”增强子区域一个碱基的差异会影响亲和性并导致多指（6指或7指）的表性。所以增强子作为最特异的“支点”，只要我们用在特定的时间，地点就一定会发挥不可估量的效果，它也将会是表观基因组学时代重要的热点。
值得一提的是，
Nature Genetics主编和荷兰奈梅亨分子生命科学研究所Musa Mhlanga教授都对此工作给予了高度评价并在线发表在Nature Genetics Research Briefing上。
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02138-w
制版人： 十一
参考文献
1. Moreau, P. et al. The SV40 72 base repair repeat has a striking effect on gene expression both in SV40 and other chimeric recombinants.Nucleic Acids Res.9, 6047–6068 (1981).
2. Banerji, J. et al. Expression of a beta-globin gene is enhanced by remote SV40 DNA sequences.Cell27, 299–308 (1981).
3. Bulger, M. & Groudine, M. Functional and mechanistic diversity of distal transcription enhancers.Cell144, 327–339 (2011).
4. Long, H. K., Prescott, S. L. & Wysocka, J. Ever-changing landscapes: transcriptional enhancers in development and evolution.Cell167, 1170–1187 (2016).
5. Liu, Z. et al. Enhancer activation requires trans-recruitment of a mega transcription factor complex.Cell159, 358–373 (2014).
6. Kim S, Morgunova E, Naqvi S, et al. DNA-guided transcription factor cooperativity shapes face and limb mesenchyme.Cell.187, 692-711 (2024).
7. Lim F, Solvason JJ, Ryan GE, et al. Affinity-optimizing enhancer variants disrupt development.Nature.626,151-159 (2024).
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