Adv Sci | 张良/毕洪凯/周璐团队合作开发靶向幽门螺杆菌特异性靶标FabX抑制剂

幽门螺杆菌是引起胃炎、诱发胃癌的一级致癌病原菌。我国约有8亿人感染了幽门螺杆菌，其直接导致的胃癌死亡病例占全球总数的一半，但目前尚无靶向药物。

近日，上海交通大学张良团队联合南京医科大学/海南医科大学毕洪凯团队和复旦大学周璐团队在Advanced Science杂志上发表了题为Antagonist Targeting the Species-Specific Fatty Acid Dehydrogenase/Isomerase FabX for Anti-H. pyloriInfection的论文。

该研究针对前期工作中鉴定的特异性抗幽门螺杆菌新靶标脂酰基脱氢酶FabX【Nat. Commun., 2021; Cell Chem. Biol, 2016】，开发了靶向小分子抑制剂FBX-1991，选择性阻断了幽门螺杆菌在胃部的定殖和感染。

在本项目中，研究团队首先通过构建小鼠感染模型，证明了FabX催化产生的ROS对于幽门螺杆菌胃部定殖至关重要，FabX是抗幽门螺杆菌靶标。通过高通量实体化合物库的筛选，获得了初始化合物FBX-1，并进行了抑制活性和结合力的验证。在对初始化合物进行一系列构效关系改造后，发现FBX-1991对FabX的IC50为158nM，且对同家族其他酶没有抑制作用。对FabX和FBX-1991复合物结构解析，发现FBX-1991通过结合在FabX蛋白的FMN活性中心部分，干扰催化氨基酸组氨酸的正常构象，阻止了底物脂肪酰和氧气进入活性中心，实现了酶活的抑制。研究人员进一步以FBX-1991为化学生物学工具，在幽门螺杆菌体内中开展了化学干预研究，证明FBX-1991显著抑制FabX的酶活，选择性抑制幽门螺杆菌的增殖、ROS分泌及胃部定殖能力，而对其他细菌无明显效果，是靶向FabX的抗幽门螺杆菌特异性先导化合物，为研发特异性靶向幽门螺杆菌的新型抗菌药物奠定先导小分子探针工具。

上海交通大学张良教授、南京医科大学/海南医科大学毕洪凯教授和复旦大学周璐教授为本论文共同通讯作者，上海交通大学张琳副研究员、复旦大学博士研究生阮晓雪和南京医科大学/海南医科大学杭旭东为本论文共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414844

制版人：十一

参考文献

1. Zhou, J.S., et al., Helicobacter pylori FabX contains a [4Fe-4S] cluster essential for unsaturated fatty acid synthesis.Nat. Commun., 2021, 12, 6932.

2. Bi, H.K., et al., Unsaturated Fatty Acid Synthesis in the Gastric Pathogen Helicobacter pylori Proceeds via a Backtracking Mechanism.Cell Chem. Biol., 2016, 23, 1480.

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