IL-6信号通路、炎症与多种疾病

IL-6同时具有抗炎和促炎作用。

一、IL-6

白细胞介素（IL）因最初是在白细胞中发现的细胞因子，而被冠名为白细胞介素（Interleukin）。包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等，在免疫细胞的发育、活化、增殖和免疫调节等过程中发挥重要作用。

IL-6是一种多效性的细胞因子，在免疫反应、炎症反应、造血过程以及机体代谢等多种生理和病理过程中发挥着关键作用，由多种细胞分泌，包括单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞、内皮细胞等。在不同的生理和病理情况下，这些细胞会被激活并分泌IL-6，以调节机体的免疫和炎症反应等。

健康人血液中，IL-6的浓度非常低，约为1-5皮克/毫升。但炎症状态下，IL-6的浓度会急剧上升，如败血症患者中的浓度可达到微克/毫升级别。一些自身免疫病如类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病和系统性红斑狼疮等都有较高的IL-6浓度。

IL-6在细胞中的功能

IL-6下游的效应细胞很多，网络复杂。

二、IL6信号传导

1、 经典信号通路（anti-inflammatory，抗炎）

配体受体结合：IL-6首先与细胞膜上的IL-6受体（IL-6R）结合，形成IL-6/IL-6R复合物。

招募gp130：IL-6/IL-6R复合物招募信号转导蛋白gp130，形成一个三聚体复合物。gp130是一种跨膜蛋白，在IL-6信号传导中起着关键作用。

激活JAK激酶：三聚体复合物的形成导致gp130胞内结构域发生构象变化，使得与之结合的Janus激酶（JAK）相互靠近并发生磷酸化而激活。

磷酸化STAT3：激活的JAK激酶进而磷酸化gp130胞内结构域上的酪氨酸残基，这些磷酸化的酪氨酸残基作为信号转导子和转录激活子3（STAT3）的结合位点，招募STAT3并使其磷酸化。

STAT3二聚化与核转位：磷酸化的STAT3形成二聚体，然后转移到细胞核内，与靶基因的启动子区域结合，调控相关基因的转录，从而介导细胞的增殖、分化、存活以及炎症反应等生物学效应。

2、反式信号通路（pro-inflammatory，促炎）

sIL-6R：金属蛋白酶 ADAM17的将膜结合的IL-6R（mIL-6R）切割成可溶性的IL-6受体（sIL-6R），sIL-6R在细胞外（细胞间隙、非细胞膜上）与IL-6结合。

IL-6/sIL-6R复合物形成：IL-6与sIL-6R结合异二聚体复合物，结合到细胞表面的gp130蛋白上。

激活信号传导：gp130的二聚化、激活JAK激酶，进而磷酸化STAT3等转录因子，启动信号转导，最终调节基因表达和细胞的生物学功能。

3、mIL-6R与sIL-6R

IL-6R分为膜结合型（membrane-bound IL-6R）和可溶性（sIL-6R）两种形式。mIL-6R表达在某些特定细胞表面，如肝细胞、巨核细胞、中性粒细胞和某些T细胞亚群等，它能让这些细胞识别并结合IL-6，从而使细胞被IL-6激活，称之为经典信号传导。称为抗炎信号过程，细胞行为包括上皮细胞增殖，及抑制上皮细胞死亡。

金属蛋白酶ADAM17在IL-6R质膜的茎区Q357和D358之间对其进行截切

mIL-6R在细胞膜上被金属蛋白酶如ADAM17截切，形成位于细胞质中的片段，成为sIL-6R（可溶性白细胞介素-6受体），sIL-6R可以和IL-6结合，形成的IL-6/sIL-6R复合物能结合到细胞表面的gp130蛋白的同二聚体上，激活细胞内的信号传导通路。有些细胞不表达膜结合型IL-6R，如胚胎干细胞、人类原代平滑肌细胞、内皮细胞、神经元细胞和造血细胞等，可以通过这种转导信号（sIL-6R)的方式被IL-6激活。这个信号过程产生的行为也称之为促炎过程，如招募单核细胞到炎症区域，激活免疫系统。T 细胞上的反式信号传导会导致细胞凋亡受抑制、调节性 T 细胞（Treg）的分化受抑制，以及辅助性 T 细胞 17（TH17）的分化。

IL-6/6R信号通路中的促炎过程和抗炎过程

三、IL-6疾病与药物

IL-6与多种疾病相关。

1、自身免疫性疾病

类风湿性关节炎（RA）：IL-6、IL-6R、sIL-6R、gp130和sgp130之间的相互作用激活细胞内的JAK/STAT和MAPK等信号通路，引发炎症反应，促进关节组织的损伤，属于促炎反应。sIL-6R水平在患者中升高，进一步增强了IL-6的反式信号传导，加重炎症。

克罗恩病：IL-6的异常表达促使肠道炎症的发生和发展，通过与相应受体结合激活信号通路，招募免疫细胞至炎症部位，促进炎症介质的释放。

系统性红斑狼疮：IL-6在免疫调节失衡和炎症反应中发挥作用，促进自身抗体的产生，激活免疫细胞，加重炎症损伤。

慢性炎症性疾病包括卡斯尔曼病、贝赫切特病、系统性幼年特发性关节炎等。

2、癌症相关

卵巢癌：IL-6通过与sIL-6R结合形成复合物，作用于内皮细胞上的gp130，引发反式信号传导，产生促炎微环境，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，同时抑制化疗诱导的细胞凋亡。

乳腺癌：IL-6及其相关信号传导可能促进乳腺癌细胞的生长、增殖和转移，sIL-6R作为预后标志物，提示其在肿瘤发展过程中可能参与了促炎和促进肿瘤进展的过程。

其他疾病

心脏疾病包括慢性心力衰竭，急性心肌梗死。其他疾病如不孕症中sgp130蛋白降低，先兆子痫病中sIL-6R释放减少，中风中sgp130水平升高，酒精性肝病中IL6和spg130水平升高等。

IL-6异常诱发的多种与免疫相关的疾病

目前已经上市的药物针对类风湿关节炎等自身免疫性疾病、细胞因子释放综合征（CRS）、巨细胞动脉炎、Castleman 病等四种类型疾病，药物以托珠单抗（Tocilizumab）和司妥昔单抗（Siltuximab）为主，其中托珠单抗重组人源化抗人 IL-6R 单克隆抗体，能特异性结合可溶性及膜结合的 IL-6R，阻断 IL-6 与受体的结合，从而抑制 IL-6 的信号传导。司妥昔单抗是人源化抗 IL-6 单克隆抗体，能够选择性地结合 IL-6，阻断 IL-6 与其受体的相互作用。

针对IL6信号通路药物开发的方向

参考资料：

Interleukin-6: Structure-function relationships, protein science, 1997

The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6, Biochimica et Biophysica Acta, 2011

The Role of IL-6 in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms, International Journal of Biological Sciences, 2022

Interleukin-6: From basic biology to selective blockade of pro-inflammatory activities, 2013, Seminars in Immunology

Interleukin-6 and its receptors: A highly regulated and dynamic system, Cytokine, 2014

A panoramic review of IL-6: Structure, pathophysiological roles and inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry

Interleukin-6 signalling in health and disease, F1000Research, 2020

Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects, Nature reviews immunology, 2023

Interleukin‑6: designing specific therapeutics for a complex cytokine, Nature reviews drug discovery, 2018