聚焦奥希替尼耐药难题，中国真实世界研究登国际舞台，个体化治疗路径再突破|2025 ELCC

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中国研究揭示奥希替尼耐药全貌

整理 | 羊羊

2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于当地时间3月26-29日在法国巴黎召开。本次大会上，浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授牵头开展的研究：“FLOURISH研究：奥希替尼一线治疗中国EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进展后的真实世界结果”入选会议报道。

值此契机，医学界传媒特邀周建娅教授围绕研究进行解读，分享中国患者人群奥希替尼耐药后的治疗现状，以及EGFR突变晚期NSCLC治疗优化策略。

FLOURISH研究是一项多中心、前瞻性、非干预性研究，在中国22家研究中心开展，全分析集中共纳入了481例符合条件的患者，旨在探索中国真实世界中奥希替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点为至治疗停止时间（TTD），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究设计的核心在于通过大样本量的真实世界数据，全面评估奥希替尼在临床实践中的实际疗效。与随机对照试验（RCT）相比，真实世界研究能够更好地反映药物在不同患者群体中的疗效和安全性，尤其是在耐药机制的探索方面。研究中还通过二代测序（NGS）对患者进行了基线和疾病进展后配对组织/血液样本的动态分子监测，以揭示耐药相关的基因图谱。

截止至2024年4月27日，中位随访时间为31.3个月。在481例患者中，34.3%基线存在中枢神经系统（CNS）转移。结果显示，TTD为24.6个月（95% CI 22.4-26.7），中位PFS为19.4个月（95% CI 16.2-20.4），OS为41.0个月（95% CI 39.7-NR）。197例患者发生疾病进展，其中142例报告了疾病进展部位。在这142例患者中，肺为最常见的疾病进展部位，66.9%的患者发生肺部进展，而CNS进展发生率则仅有16.9%。

图1.FLOURISH研究中的进展部位及发生率

此外，在142例疾病进展的患者中，91例（64.1%）患者接受了后续治疗，54%的患者接受了基于靶向治疗的方案，40%的患者接受了基于化疗的方案。后续治疗数据显示，患者的中位至后续治疗停药时间（TTD2）为29.8个月（95% CI 25.5-NR），3年TTD2率为54.7%，中位至第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）为25.7个月（95% CI：24.3-29.7），3年PFS2率为21.1%。

图2. FLOURISH研究中患者的后续治疗方案选择

目前更新的研究结果显示，奥希替尼单药一线治疗在中国真实世界中的疗效与既往研究一致，均可观察到显著的PFS和OS获益。在耐药机制方面，研究发现56.2%的患者检测到耐药相关基因组谱，其中16.9%为EGFR依赖性耐药，39.3%为EGFR非依赖性耐药。这些结果为后续治疗策略的制定提供了重要依据。

专家解读：深入探索奥希替尼耐药机制，精准指导个体化治疗策略

Q1

奥希替尼作为EGFR突变NSCLC的一线标准治疗，其耐药后管理仍是全球难题。团队发起FLOURISH研究的初衷是什么？这项真实世界研究希望对于改善中国患者生存结局有何潜在意义？

周建娅教授：

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，通过大型国际多中心RCT研究——FLAURA研究确立了其在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的标准地位，但其耐药问题一直是全球临床实践中的重大挑战。尽管FLAURA研究证实奥希替尼在延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存期和改善生活质量方面可取得显著成效，但耐药机制的复杂性和个体差异使得后续治疗策略的选择变得较为困难。FLOURISH研究的初衷正是为了深入探索奥希替尼耐药后的关键分子特征和临床进展模式，从而为临床医生提供更精准的治疗指导。

此外，在中国EGFR突变的NSCLC患者数量庞大，而FLAURA研究中的中国队列仅纳入136例患者，这样的样本数量无法充分阐明奥希替尼一线治疗在中国患者群体中的疗效和耐药机制。因此，开展一项针对中国EGFR突变晚期NSCLC患者的前瞻性、非干预性真实世界研究显得尤为重要。FLOURISH研究希望通过收集和分析中国患者的真实世界数据，揭示奥希替尼一线治疗耐药后的具体机制和临床特征，从而为改善中国EGFR突变晚期NSCLC患者的生存结局提供有力支持。

FLOURISH研究通过前瞻性收集中国患者奥希替尼治疗全周期的分子动态演变数据（包括基线、进展时ctDNA和组织样本），绘制中国人群耐药基因图谱，填补本土化证据空白，并且也能帮助临床医生更好地理解奥希替尼耐药后的复杂性，从而制定更加个体化的后续治疗方案。通过深入了解耐药机制，医生可以更精准地选择联合治疗策略。此外，FLOURISH研究还可以为未来的临床试验设计提供参考依据，推动更多针对耐药机制的创新疗法的研发，以进一步改善中国患者的生存结局。

Q2

研究揭示了奥希替尼耐药后哪些关键分子特征或临床进展模式？基于这些发现，您如何建议临床医生制定个体化的后续治疗策略？

周建娅教授：

FLOURISH研究发现，奥希替尼一线治疗后最常见的耐药机制包括MET扩增（11.4%）和EGFR依赖性耐药（如EGFRL718Q(5.7%)和EGFR扩增(5.7%)。此外，研究还发现获得性NKX2-1扩增和FANCM扩增是新型潜在耐药机制。

根据2025 ELCC上我们报告的进展后分析的最新研究结果，在疾病进展的患者中，肺部是最常见的进展部位，占比高达66.9%（95/142）。值得注意的是，CNS进展的发生率相对较低，仅为16.9%（24/142）。这表明在真实世界中，奥希替尼治疗后的疾病进展主要集中在肺部，而CNS进展相对少见。

基于这些发现，临床医生可以制定更加个体化的后续治疗策略。例如，对于MET扩增的患者，可以考虑使用MET抑制剂联合奥希替尼治疗。对于EGFR依赖性耐药的患者，如EGFR L718Q突变，可能需要探索新的靶向药物或联合治疗方案。此外，对于存在NKX2-1或FANCM扩增的患者，未来的研究可能会探索针对这些特定基因的靶向治疗。

此外，对于肺部局限性进展的患者，可以考虑局部治疗手段，如手术切除、立体定向放射治疗（SBRT）或微创消融等。这些局部治疗手段可以在控制局部病灶的同时，减少全身治疗的副作用。对于CNS进展的患者，尤其是存在脑转移的患者，可以考虑使用全脑放疗（WBRT）或立体定向放射治疗（SRS）。这些放疗手段可以有效控制脑部病灶，改善患者的生存预后。

最后，在制定后续治疗策略时，应综合考虑患者的整体治疗反应。FLOURISH研究为中国接受一线奥希替尼治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者提供了重要的真实世界数据。根据FLOURISH研究的结果，即使在疾病进展后，患者在接受后续治疗时仍能获得一定的临床获益。因此，临床医生应根据患者的具体情况，权衡治疗的利弊，制定最适合患者的个体化治疗方案。

Q3

研究中是否观察到中国患者与全球其他人群在耐药机制或后续治疗反应上的差异？这些发现对国内“奥希替尼耐药后无标准方案”的困境有何针对性指导意义？

周建娅教授：

FLOURISH研究中，MET扩增是奥希替尼耐药的主要机制之一，这与国际研究中观察到的耐药机制分布相似。然而，研究还发现了一些新型潜在耐药机制，如NKX2-1和FANCM扩增，这些在中国患者中的发生率可能与其他人群有所不同。

这些发现对国内“奥希替尼耐药后无标准方案”的困境具有重要的针对性指导意义。首先，研究结果强调了个体化治疗的重要性，提示临床医生在耐药发生后应进行详细的基因检测，以确定具体的耐药机制。其次，针对中国患者中常见的耐药机制，如MET扩增，可以优先考虑使用MET抑制剂联合奥希替尼治疗。此外，对于新型耐药机制的研究，也为未来的临床试验和治疗方案的优化提供了方向。再者，对于肺部局限性进展的患者，也可以考虑选择手术、SBRT或微创消融等局部治疗。

总之，FLOURISH研究为解决国内奥希替尼耐药后的治疗困境提供了重要的数据支持和策略建议，有助于推动中国晚期EGFR突变NSCLC治疗的进一步优化。

专家简介

周建娅 教授

• 浙江大学医学院教授，博士生导师，主任医师；

• 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；

• 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会常务委员；

• 中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；

• 中国医师协会呼吸医师分会委员；

• 浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；

• 浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；

• 国家药监总局新药核查专员；

• 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；

• 主持国家自然基金3项，主参多项国际多中心临床试验。

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本文来源：医学界肿瘤前沿

审核专家：周建娅教授

责任编辑：Sheep

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