Cell | 王英晓/刘龙伟等开发新型超声调控的EchoBack-CAR T细胞实现精准长效实体瘤杀伤

CAR-T细胞疗法通过基因工程改造T细胞，使其表达能够识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），从而高效杀伤肿瘤细胞。然而，在实体瘤治疗领域，CAR-T细胞面临诸多挑战。首先，脱靶毒性（on-target, off-tumor toxicity）是CAR-T疗法在实体瘤治疗中的主要障碍之一。由于实体瘤的肿瘤抗原往往在正常组织中也有表达，CAR-T细胞可能会攻击健康细胞，引发严重的副作用。为降低风险，临床上通常需要降低CAR-T细胞剂量，这使得治疗效果大打折扣。其次，CAR-T细胞的持久性问题也是限制其应用的一大难点。在实体瘤微环境中，CAR-T细胞容易因持续激活而迅速发生T细胞耗竭，从而导致抗肿瘤能力下降，难以实现长期疗效。此外，虽然近年来开发了一些可控型CAR-T细胞，希望通过外部刺激实现CAR的可调控表达，以降低脱靶风险，但现有策略的激活时间较短，难以提供持续稳定的治疗效果。因此，开发一种能够精准控制、长效激活且安全性更高的CAR-T疗法，成为迫在眉睫的难题。

2025年4月2日，南加州大学（University of Southern California, USC）生物医学工程系王英晓团队刘龙伟博士等在Cell期刊在线发表了文章“Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR TCells” 。研究团队开发了一种全新的基于超声精准调控的CAR-T疗法，EchoBack-CAR T细胞，大幅提升实体瘤治疗的精准性、持久性和安全性。

在这一研究中，团队首先采用了一种进化平台（sort-seq），用于高通量筛选高敏感超声响应启动子，以增强CAR分子在超声刺激之下的表达。EchoBack-CAR T细胞在相同超声能量的刺激下，能够产生更高水平的CAR分子，精准激活, 从而增强抗肿瘤能力。在无超声刺激时则保持相对静息状态，从而有效减少脱靶毒性，降低非特异性攻击对正常组织的影响，提高治疗安全性。其次，他们还设计了一种正反馈回路，使得EchoBack-CAR T细胞在超声刺激后能够通过感知周围肿瘤细胞来自我增强其活性，从而克服传统CAR-T细胞的抗原刺激下调问题。同时这一设计显著降低了CAR-T 细胞耗竭，有效提升了CAR-T细胞的持久性，使其在肿瘤微环境中能够长期保持强大的杀伤能力。

图1. 超声可控的长效CAR-T细胞疗法

进一步研究发现，与传统持续表达型CAR-T细胞相比，EchoBack-CAR T细胞在长期肿瘤刺激后仍保持较高的细胞毒性，并且其耗竭显著降低。这表明，EchoBack-CAR T细胞通过间歇性超声刺激，可以在肿瘤微环境中长期维持抗肿瘤活性。研究团队在胶质母细胞瘤（GBM）模型中测试了这一技术。实验结果显示，EchoBack-CAR T细胞在超声刺激下能够显著抑制肿瘤生长，治疗效果超过传统的CAR-T细胞，并且不会对正常组织产生毒性。

EchoBack-CAR T细胞的模块化设计使其能够灵活应用于不同类型的实体瘤。研究团队还开发了针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的EchoBack-PSMACAR T细胞，并在前列腺癌模型中验证了其有效性。实验结果显示，EchoBack-PSMACAR T细胞在超声刺激下能够显著抑制前列腺癌生长，并且不会对低水平PSMA表达的正常组织产生毒性。

总之，通过超声调控、超敏感启动子和正反馈回路的结合，EchoBack-CAR T细胞不仅能精准激活，还能在肿瘤微环境中维持持久的抗肿瘤活性，同时减少对正常组织的损伤。EchoBack-CAR T细胞的成功开发，不仅为实体瘤患者带来了新的治疗希望，也为未来的免疫治疗提供了全新的方向。

王英晓教授课题组刘龙伟博士、博士生何沛祥和王禹萱为该研究的共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.035

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