引药入疾！Cancer Cell揭秘肿瘤免疫逃逸新机制

免疫治疗让部分癌症患者重获新生，但为什么超过半数的患者毫无反应？最新研究发现，肿瘤细胞竟利用一种名为SLC13A3的“分子运输车”，偷运巨噬细胞分泌的代谢物衣康酸，穿上“反铁死亡铠甲”，成功逃避免疫追杀！这项发表于Cancer Cell的重磅研究题为Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowin的研究，不仅解开耐药谜题，还找到逆转耐药的关键钥匙！

一、研究背景

溶质载体家族（SLC）负责物质转运，包括氨基酸、核苷酸和药物等。如葡萄糖转运蛋白（如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸转运蛋白（如SLC7A11和SLC43A2）。SLC13A3被认为是一种二羧酸盐和三羧酸盐代谢物转运体。衣康酸来源于TCA循环并由乌头酸脱羧酶1（ACOD1）催化的代谢物，ACOD1催化顺式乌头酸转化为衣康酸。

二、图文摘要。完全符合表达有差异，差异影响表型，分子机制，临床意义和引药入疾的思路。非常值得学习和借鉴！

三、研究结果

1、肿瘤SLC13A3表达与ICB疗效和患者生存率相关（表达有差异，差异影响表型）

研究团队从临床数据入手，分析3个接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的癌症队列（转移性黑色素瘤、肝细胞癌等），发现SLC13A3高表达的肿瘤患者总生存期更短，且对治疗反应更差。单细胞测序显示SLC13A3在转移性黑色素瘤恶性细胞中高表达，免疫组化结果也证实其在多种肿瘤（如黑色素瘤、胰腺癌）中异常活跃，而在正常组织中几乎不表达。

2、SLC13A3降低肿瘤免疫原性 (确认表型)

体内实验证明SLC13A3敲除后，小鼠肿瘤负荷明显降低，并且增强了CD8+T/CD4+T细胞的活性。但在NSG小鼠（缺乏功能性T/B/NK细胞）中，SLC13A3敲除的B16-F10肿瘤生长与野生型无显著差异，提升SLC13A3缺失通过激活T细胞介导的免疫应答（IFNγ和TNFα分泌增加），增强抗肿瘤免疫，从而抑制生长。

3、SLC13A3输入衣康酸保护肿瘤免受铁死亡（机制探究）

GSEA富集分析显示，在SLC13A3敲除后，NRF2信号通路和铁死亡相关等通路显著富集。且SLC13A3野生型对铁死亡抵抗明显，铁死亡抑制剂能够逆转SLC13A3敲除后带来的肿瘤低负荷。衣康酸能够促进SLC13A3过表达肿瘤细胞对铁死亡诱导剂的抵抗，通过同位素标记实验发现肿瘤细胞通过SLC13A3高效摄入衣康酸，敲除该基因后运输能力骤降，细胞输入衣康酸后显著抵抗铁死亡。

4、衣康酸激活NRF2-SLC7A11轴促进肿瘤抵抗铁死亡（分子机制）

4-辛基衣康酸（OI）是一种可透过细胞的衣康酸衍生物，发现OI处理后，GSEA分析显著富集NRF2信号通路，且SLC7A11表达上调。衣康酸激活了抗氧化主控因子NRF2，其下游靶基因SLC7A11（关键胱氨酸转运体）表达激增，细胞摄取胱氨酸能力增强，促进了谷胱甘肽合成，中和脂质过氧化物进而抵抗铁死亡。

5、衣康酸通过诱导铁死亡抵抗促进肿瘤进展

通过敲除Acod1基因 （衣康酸合成关键酶），衣康酸减少，肿瘤负荷降低，脂质ROS水平升高，铁死亡抑制剂逆转了Acod1敲除带来的这一现象。且发现TAM高表达Acod1，当特异性敲除巨噬细胞的Acod1基因时，肿瘤生长同样被抑制。将巨噬细胞条件培养基作用于肿瘤细胞，仅当SLC13A3存在时，才能诱导铁死亡抵抗。提示肿瘤细胞摄取TAM来源的衣康酸从而抵抗铁死亡。

6、SLC13A3抑制剂治疗ICB耐药肿瘤并增强肿瘤铁死亡敏感性（引药入疾）

研究团队通过分子对接筛选出小分子抑制剂SLC13A3i ，其能阻断衣康酸运输效率达80%，逆转肿瘤铁死亡抗性，与PD-L1单抗联合应用增强肿瘤免疫。

四、总结：该研究从多个临床ICB队列疗效发现免疫代谢检查点SLC13A3是衣康酸转运体，并发现SLC13A3小分子抑制剂，提供了潜在治疗药物方案。但是只评估了巨噬细胞的Acod1（合成），未探究巨噬细胞中SLC13A3的作用（转运）。肿瘤微环境中多种细胞均可分泌大量代谢产物，从而促进/抑制肿瘤细胞恶性进展。溶质载体超家族SLC转运体不局限于肿瘤细胞，可以探索其在多种类型细胞中的功能。