PFS翻倍至11.1个月！周彩存教授研究登Lancet，重塑晚期肺癌治疗格局｜研究者说

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PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌治疗的“中国方案”突破

撰文 | 小隐

近日，同济大学附属东方医院周彩存教授团队在国际权威期刊《柳叶刀》（The Lancet）（IF=98.4）上发表的一项Ⅲ期随机双盲研究（HARMONi-2）引发全球关注。该研究首次证实，PD-1/VEGF双特异性抗体（依沃西单抗）较传统单药免疫治疗显著延长患者中位无进展生存期（PFS），且安全性可控。

研究结果不仅为肺癌一线治疗提供新选择，更打破抗血管药物在鳞癌中的使用禁忌，为东西方人群的差异化治疗策略提供重要启示。 由此，医学界独家打造的【研究者说】栏目有幸邀请到研究第一作者同济大学附属东方医院熊安稳教授，共同来聊聊研究背后的故事。

图1 研究发表于《柳叶刀》

PD-L1阳性晚期NSCLC困境：

疗效与毒性的两难抉择

我国每年新发肺癌病例超百万，其中NSCLC占比达80%-85%，约70%的驱动基因阴性患者存在PD-L1阳性表达。熊安稳教授指出：对于PD-L1阳性且驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，现有治疗模式主要集中于两种路径：化疗联合免疫治疗或免疫单药治疗。前者虽可将客观缓解率（ORR）提升至40%左右，但患者仍需承受化疗相关毒性；后者虽避免了化疗，但疗效显著受限。

这一困境在鳞癌患者中尤为突出。传统观点认为，抗血管生成药物可能增加鳞癌患者出血风险，导致其治疗选择受限。“临床亟需一种既能增效又能减毒的新方案，这正是HARMONi-2研究的出发点。”熊安稳教授强调。

破局之道：PD-1/VEGF双抗的机制创新与临床验证

基于前期临床前研究及单臂试验数据，周彩存教授团队发现，抗血管生成药物与免疫治疗的联合应用可能产生协同效应。例如，低强度抗血管治疗可通过调节肿瘤微环境（如血管正常化、免疫细胞浸润增强等），提升免疫治疗的响应率。这一发现为PD-1/VEGF双特异性抗体的研发提供了理论依据。

HARMONi-2研究作为一项针对中国本土患者的III期随机对照试验，首次将PD-1/VEGF双抗（伊沃西单抗）与帕博利珠单抗（K药）进行头对头比较。结果显示：

• 双抗组中位PFS达11.1个月（95%CI 7.3-NE），较K药组的5.8个月实现翻倍（5.0-8.2）[HR=0.51（0.38-0.69），单侧p<0.0001]（图2）；9个月PFS率分别为56%（47%-64%）和40%（32%-48%），与研究者评估结果一致。

图2 所有随机分组患者的PFS Kaplan–Meier曲线

同时亚组分析显示，伊沃西单抗在绝大多数亚组中均显示出PFS优势（图3）：

• PD-L1 TPS≥50%：中位PFS 11.1 vs 8.2个月[HR=0.48（0.29-0.79）]

• PD-L1 TPS 1%-49%：中位PFS 8.0 vs 5.4个月[HR=0.54（0.37-0.78）]

• 鳞状NSCLC：中位PFS 9.7 vs 5.8个月[HR=0.50（0.33-0.76）]

• 非鳞状NSCLC：中位PFS 11.1 vs 6.7个月[HR=0.55（0.36-0.84）]

• 肝转移：中位PFS 7.1 vs 2.7个月[HR=0.47（0.23-0.98）]

• 脑转移：中位PFS 8.0 vs 5.0个月[HR=0.55（0.28-1.05）]

图3 亚组分析结果

• ORR提升至50%以上，IRRC评估伊沃西单抗组的ORR为50%（43%-57%）显著高于帕博利珠单抗组39%（32%-46%），疾病控制率（DCR）分别为90%（85%-94%）和71%（64%-77%）。中位缓解持续时间（DoR）在两组均未达到（表1）。

表1 由IRRC评估的疗效结果

• 值得注意的是，无论PD-L1表达水平（1%-49%或≥50%），所有亚组均显著获益；TPS≥50%患者ORR为60% vs 48%，TPS 1-49%为43% vs 31%；鳞状NSCLC患者ORR为53% vs 31%，非鳞状NSCLC为47% vs 45%。

安全性突破：疗效倍增与毒性控制的平衡术

双特异性抗体因同时靶向两个通路，其潜在毒性备受关注。HARMONi-2研究通过优化给药方案（如三周一次给药）与剂量探索，最终实现疗效与安全性的双重突破（表2）：

• 免疫相关不良事件（irAE）发生率相似（30% vs 28%），≥3级irAE分别为7% vs 8%。

• VEGF相关不良事件（如高血压5% vs 1%、蛋白尿3% vs 0%）主要见于伊沃西单抗组，但≥3级出血事件发生率相当（1% vs 1%）。

• 鳞状NSCLC亚组安全性特征与总体一致。

表2 最常见的不良反应

研究证实，双抗的毒性谱可通过方案设计实现精准管理，未来或可进一步探索与其他疗法（如放疗、靶向治疗）的联合潜力。熊安稳教授解读道：“双抗通过同时阻断PD-1和VEGF通路，实现‘1+1>2’的协同效应。尤为重要的是，其在鳞癌中的安全性验证为全球治疗指南修订提供了关键证据。”

从中国到全球：本土研究的国际启示

HARMONi-2研究聚焦中国患者群体，但其成果已引发国际广泛关注。中国NSCLC患者年新发病例超百万，且PD-L1阳性人群比例较高（约70%），这一庞大群体为临床研究提供了独特的数据基础。研究设计中，团队特别纳入PD-L1不同表达水平的亚组分析，并突破性探索双抗在鳞癌中的应用，为东西方人群的差异化治疗策略提供参考。

目前，基于HARMONi-2研究的积极数据，全球多中心III期临床试验已启动，旨在验证双抗在不同人种、地域中的普适性。熊安稳教授透露：“我们期待这一‘中国方案’能够为全球肺癌治疗格局带来变革，推动双抗成为PD-L1阳性患者的一线标准治疗选择。”

未来展望：精准化与联合治疗的无限可能

尽管双抗疗效显著，仍有约50%患者存在原发性耐药。针对这一瓶颈，熊安稳教授团队正从两方面推进探索：

1.生物标志物研究：通过转化医学分析，筛选潜在耐药机制（如肿瘤微环境异质性、免疫抑制细胞浸润等），指导精准化分层治疗；

2.联合治疗模式创新：如“双抗+双抗”（PD-1/VEGF双抗联合PD-1/CTLA-4双抗）或“双抗+化疗”，以进一步延长生存并降低毒性。

此外，团队计划拓展双抗在围术期治疗、放疗后维持治疗等场景的应用，覆盖肺癌全病程管理。“我们的终极目标，是让肺癌成为‘慢性病’。”熊安稳教授总结道，“通过创新药物研发与个体化治疗策略，未来患者将不再被迫在疗效与毒性间妥协，而是真正实现‘高质量长生存’。”

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审核专家：熊安稳教授

责任编辑：Sheep

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