谈·经纬对话｜杨谨教授&Sara M. Tolaney教授：ADC在早期HR+和三阴性乳腺癌中的新曙光与未来挑战

前言

2025年第19届圣加伦国际乳腺癌大会（SGBCC 2025）已落下帷幕，作为全球最具影响力的有关早期乳腺癌诊断和治疗的国际性会议，SGBCC大会上汇聚了全球乳腺癌领域的顶尖专家学者，共同推进乳腺癌领域的发展。值此会议之际，医脉通特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授与丹娜-法伯癌症研究所Sara M. Tolaney教授分享抗体偶联药物（ADC）在早期激素受体阳性（HR+）和三阴性乳腺癌领域的研究进展与未来展望。

2025 SGBCC

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

在您题为“抗体偶联药物（ADCs）：早期HR+和三阴性乳腺癌治疗的新曙光？”的演讲中，您提到ADC类药物在早期HR+/HER2-乳腺癌及三阴性乳腺癌治疗中展现出潜在应用价值，但尚未达到理想治疗效果。能否请您就ADC在早期HR+/HER2-乳腺癌及三阴性乳腺癌治疗中的临床应用现状及其主要局限性进行简要阐述？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

ADC药物确实代表了化疗给药方式的重要突破，我们对这一领域的发展充满期待。近年来，ADC技术取得了显著进步：从最初使用不可切割连接子，发展到现今采用可切割连接子，药物抗体偶联比得到了显著提高，并通过旁观者效应发挥治疗作用。正因如此，越来越多强效药物相继问世。在转移性乳腺癌治疗中，ADC已展现出显著的临床疗效。然而，关键问题在于我们能否将这一治疗策略应用于早期乳腺癌，从而为更多早期患者带来治愈希望。

理论上，ADC药物可能部分或完全替代标准化疗，并可能取得更好的治疗效果。但正如杨谨教授所指出的，目前观察到的疗效仍存在一定局限性。在早期乳腺癌治疗中，ADC的应用仍需满足若干条件。首先，现有临床试验普遍存在样本量不足的问题。特别是在HR+乳腺癌中，患者选择标准可能不够精准。在这种情况下，我认为有必要通过基因检测来识别可能从化疗中获益的患者，或至少筛选出对化疗敏感的低分化癌症患者。然而，迄今为止的临床试验尚未系统性地采用这一策略，我认为这是部分临床试验设计存在的局限性。

此外，部分临床试验仅采用四个周期的ADC单药治疗，而未常规与化疗联合使用。从临床实践的角度来看，这种治疗策略可能需要调整。短期ADC治疗可能难以达到理想效果，我们可能需要考虑延长ADC治疗周期或采用序贯治疗方案。这些策略的优化将有助于进一步提高ADC在早期乳腺癌治疗中的疗效。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

根据您的观点，ADC药物在转移性乳腺癌和早期乳腺癌中的疗效存在差异。继CDK4/6抑制剂之后，ADC已成为HR+乳腺癌治疗中的重要后续选择。那么，在早期HR+和三阴性乳腺癌领域，ADC药物有哪些创新应用？能否为我们介绍一下相关的研究进展？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

在转移性HR+乳腺癌治疗中，ADC药物的疗效确实令人瞩目。例如，德曲妥珠单抗（T-DXd）已获FDA批准用于HER2低表达和超低表达晚期或转移性乳腺癌的治疗，而Dato-DXd等药物也显著改善了晚期患者的预后。然而，在早期HR+乳腺癌的治疗中，ADC的数据并不乐观。以TALENT试验为例，该研究考察了T-DXd联合或不联合内分泌治疗在HR+/HER2低表达早期乳腺癌中新辅助治疗的效果，结果显示病理完全缓解率（pCR）并不显著。VALENTINE试验则评估了HER3-DXd在HR+/HER2-早期乳腺癌治疗中的应用，HER3-DXd单药治疗的pCR率约为4%。总体来看，ADC药物在HR+早期乳腺癌中的缓解率相对较低。尽管如此，我认为这些药物本身是有效的，关键在于我们尚未筛选出最合适的患者群体。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

在选择ADC类药物时，您认为应如何精准筛选适宜的患者群体？是否应优先考虑低分化、对化疗敏感或具有高靶点表达的患者？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

这是一个非常关键的问题。从现有的临床研究数据来看，我认为低分化患者确实是一个重要的筛选标准。以KEYNOTE-756和CheckMate 7FL这两项具有代表性的研究为例，它们的研究设计非常具有启发性。这些研究选择了低分化乳腺癌患者作为研究对象，结果显示化疗对照组的pCR率达到了14%~15%，这一数据显著高于目前使用ADC药物所获得的结果。这充分说明，通过选择低分化患者，我们能够筛选出对化疗更为敏感的群体。因此，我认为在早期临床试验设计中，选择低分化、高增殖性或具有显著基因组学特征的乳腺癌患者是一个值得重视的策略。

关于靶点表达的问题，杨谨教授提出了一个极具价值的观点。目前，在转移性乳腺癌中，我们主要采用免疫组化（IHC）评分来评估靶点表达，但其可能并不是理想的生物标志物预测因子。不过，值得期待的是，我们正在开发更为精准的定量检测方法，这些新技术可能会为患者选择提供更有价值的参考依据。展望未来，在早期乳腺癌的治疗中，如果我们能够建立一套可靠的定量评估体系来准确测量靶点表达水平，这将大大提升我们筛选适宜患者的能力。但就目前而言，这一领域还需要更多的临床证据来支持。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

在早期乳腺癌治疗中应用ADC药物时，您如何看待靶点的定量表达对于筛选出能够从ADC治疗中显著获益的患者群体的意义？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

目前，我无法给出明确的结论，因为尚缺乏足够的证据来证实其重要性。我认为还需要进一步的临床观察和研究。例如，已有一些研究数据涉及定量评分系统，如定量连续评分法（QCS），该评分通过标准化细胞质表达来评估细胞膜上TROP2的表达水平。通过这种标准化处理，研究人员能够基于细胞膜评分找到Dato-DXd的生物标志物预测因子。如果使用传统的IHC方法，则无法实现这种预测。

在早期乳腺癌治疗中，目前尚无关于QCS评分的相关数据，因此尚不确定其是否具有重要价值。但我认为，这些数据对于我们理解靶点定量表达在患者筛选中的作用至关重要，未来需要进一步的研究来明确其意义。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

众所周知，三阴性乳腺癌的治疗已迈入免疫疗法时代，尤其是KEYNOTE-522研究奠定了重要基础。基于I-SPY 2.2研究的数据，我们看到ADC新药Dato-DXd联合免疫疗法能够实现超过40%的pCR率。展望未来，您认为ADC类药物联合免疫疗法是否有潜力替代或超越KEYNOTE-522中的化疗方案，特别是在提高pCR方面？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

就目前的研究数据而言，ADC尚无法完全替代化疗。以KEYNOTE-522研究为例，其pCR率达到约60%，这一数据已处于该领域领先水平。然而，这一结果需要较长的治疗周期：患者首先接受了12周的卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗联合治疗，随后又接受了12周的AC（多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）联合帕博利珠单抗治疗。相比之下，例如I-SPY 2.2试验仅考察了接受四个周期的Dato-DXd，即12周的治疗，其pCR率约为40%。但值得注意的是，在I-SPY 2.2研究中，继续接受序贯治疗的患者pCR率有所提升。基于此，若设计一项研究，让患者接受完整的序贯治疗，需要进一步观察该方案是否有可能达到甚至超越KEYNOTE-522的pCR结果。这或许可以成为替代KEYNOTE-522研究中蒽环类药物部分的一种策略，即将其与卡铂-紫杉醇-帕博利珠单抗序贯治疗相结合，这可能是一种值得探索的新方向。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

I-SPY 2.2的临床试验设计极具创新性。它采用了I-SPY适应性临床试验的模式以评估短期ADC药物治疗的疗效。在早期乳腺癌治疗中应用ADC药物时，疗效与毒性的平衡至关重要。您如何看待I-SPY 2.2试验中采用的适应性设计及短期用药方案在平衡ADC药物疗效与毒性方面的价值？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

通过I-SPY的适应性设计，研究者能在四个周期治疗后准确识别出疗效良好的患者群体，这是一种非常有前景的策略。然而，目前影像学检查尚无法完全预测哪些患者能够达到pCR。因此，在设计适应性试验时，我们需要更加精细化的方法。或许，我们可以将循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率与影像学缓解情况相结合。如果在四个周期的ADC治疗后，我们能够清楚地了解ctDNA清除率与影像学缓解情况，从而评估患者的治疗效果。疗效反应较好的患者，仅需接受四个周期的ADC治疗，而无需进一步序贯治疗。这种适应性设计确实非常巧妙，尤其是考虑到三阴性乳腺癌的高度异质性，我们确实需要为每位患者量身定制最合适的治疗方案。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

您提到通过监测患者的ctDNA来指导治疗方案的选择。然而，目前基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）监测策略在临床应用中仍面临技术和实践挑战，未来是否有新的技术突破，帮助我们更好地制定个体化治疗方案？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

目前临床实践中应用的ctDNA检测方法在灵敏度方面仍存在局限。我认为，随着更加灵敏的检测方法的出现，尤其是基于全基因组测序的、针对肿瘤特征进行精准分析的技术，可能会为我们提供更有价值的指导。这些高灵敏度的检测方法有望帮助我们更好地制定个体化治疗方案。当然，我们需要对这些新型检测方法进行前瞻性的研究验证，以明确它们能否有效指导治疗策略的调整。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

能否请您分享一下参加本届SGBCC“中国之声”专场的感受？

Sara M. Tolaney教授

丹娜-法伯癌症研究所

本次会议给我留下了非常深刻的印象，它充分展现了中国研究者在全球乳腺癌研究领域的卓越贡献和深远影响力。无论是在创新药物研发方面，还是在全球多中心研究的开展上，中国研究者都取得了令人瞩目的成就，彰显了中国在乳腺癌治疗领域的创新实力。特别值得一提的是，中国研发的多种ADC药物，如目前正在参与多项全球临床试验的芦康沙妥珠单抗，以及双特异性ADC药物，都展现了令人振奋的进展。

更令人鼓舞的是，中国研究者正在深入开展生物标志物研究，这将为实现真正的个体化治疗奠定重要基础。例如，“中国之声”专场上来自复旦大学附属肿瘤医院的江一舟教授报告了关于三阴性乳腺癌的分子分型及精确治疗的重要数据，这些研究成果可能帮助我们更精准地确定不同患者的最佳治疗方案。这种基于生物标志物的精准治疗策略，对于提高乳腺癌治疗效果具有重要的临床意义。中国研究者在乳腺癌领域的杰出共享，令人深感钦佩。

专家简介

杨谨 教授

• 西安交通大学第一附属医院癌症中心主任

• 肿瘤精准研究中心主任I期临床研究中心医疗主任

• 医学博士 主任医师/教授 博士生导师

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

• 陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员

• 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

• 西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

• 陕西省五一巾帼标兵

• 美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者

• 主持国家自然科学基金面上项目5项

• 获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

Sara M. Tolaney教授

• DFCI Susan F. Smith女性癌症中心乳腺肿瘤科主任

• DFCI高级医师，医学博士

• 哈佛医学院医学副教授

• 布列根和妇女医院医师

• 美国医学会 (AMA)成员

• 美国临床肿瘤学会 (ASCO) 线上指导项目组成员、征服癌症基金会赠款遴选委员会成员

• 2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会科学委员会成员

• AACR年会临床试验委员会委员（2021）

• Annals of Internal Medicine、Annals of Oncology、Cancer Discovery、JAMA Oncology、Journal of Clinical Oncology、Nature Communications、Nature Medicine、New England Journal of Medicine、The Lancet、The Lancet Oncology等杂志特约审稿人

摄影供稿： 江医生

编辑：KIKI

审校：杨谨教授

排版：KIKI

执行：Uni

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