一位泌尿科医生的紧急呼吁：发现这种血尿，千万别硬扛！

整理：Tony、雨过天晴

审核：蒋书算教授、鹰版

尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma）作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在我国年新发病例约9万例，且发病率呈逐年上升趋势。3月27日，湖南省肿瘤医院蒋书算教授在直播中特别强调，该疾病存在显著的"认知-发病率失衡"现象：尽管其发病率已跻身十大恶性肿瘤之列，但公众认知度远低于肺癌、乳腺癌等常见癌种。同时，蒋书算教授还深度介绍了当前晚期尿路上皮癌的诊疗全景。

问：尿路上皮癌有哪些典型症状？这类肿瘤有哪些个性化特征？

蒋书算教授：大多数患者以血尿为首发症状，伴或者不伴腰酸腰胀。肉眼血尿的特点是无痛性、间歇性全程血尿，有些患者可伴有长条状血块，从尿液中排出。偶可因血块或肿瘤梗阻引起肾绞痛。疾病进展可出现全身表现，诸如贫血、下肢水肿、体重下降等。

根据发生部位，尿路上皮癌分为下尿路（膀胱、尿道）和上尿路（肾盂、输尿管）两类。其中，以膀胱尿路上皮癌最为常见；上尿路上皮癌整体发生率较低，但我国的发病率高于西方国家，且侵袭性更强、分化程度更差。

问：临床上很多疾病都可能引起血尿（如尿路感染、结石或炎症等），该如何区分血尿的发生原因？应该去哪个科室就诊检查？

蒋书算教授：关于血尿的鉴别诊断，需要从以下几个方面进行判断：

• 肿瘤性血尿：典型表现为无痛性全程肉眼血尿，可能伴随排尿困难、尿线变细等症状。
• 尿路结石：特征性表现为突发性腰部或下腹部绞痛后出现血尿，血尿程度与疼痛发作相关。
• 尿路感染：典型尿频、尿急、尿痛三联征，可能伴有发热、腰酸等全身症状。

建议出现症状的患者首选大型三甲医院的泌尿外科，筛查泌尿系B超、CT、核磁共振，以及尿脱落细胞学检查等对尿液的检查进行鉴别诊断。特别提醒大家，出现无痛性肉眼血尿要高度引起重视，即使症状自行缓解了也应完善相关检查。

问：泌尿系结核与肿瘤都可能表现为无痛性血尿，该如何区分？

蒋书算教授：近年来泌尿系统结核的发病率也在呈上升趋势，确实需要重视与肿瘤的鉴别诊断：

• 泌尿系结核：虽然可表现为无痛性血尿，但通常伴随明显的膀胱刺激症状（尿频、尿急、尿痛），症状呈现慢性进行性加重的特点。
• 尿路上皮癌：典型表现为单纯性无痛血尿，膀胱刺激症状相对少见（除非合并感染或晚期病例）

可以通过检验尿液中的结核杆菌来区别是否是泌尿系结核，对于疑似病例还建议通过泌尿系增强CT等影像学检查进行区分。

问：是否可以通过尿液检测肿瘤细胞来确诊尿路上皮癌？准确性如何？

蒋书算教授：过去通过尿脱落细胞检查对尿液中自然脱落的细胞进行分析和检测，可以帮助发现肾脏、输尿管、膀胱等器官病变，但敏感性不高，通常需要结合影像学检查或膀胱镜检查进行确诊。现在还有了新兴检测技术——尿液DNA甲基化检测，敏感性大幅提升，同样适用术后复发监测人群，但仍不是百分之百的确诊方法。

所以患者即使尿液检测阴性，出现持续或反复血尿也应该及时就诊。目前的尿液检测尚不能替代膀胱镜检查，对于部分患者来说，可以作为筛查手段帮助临床决策。

问：我国晚期尿路上皮癌的疾病现状和治疗进展？

蒋书算教授：尿路上皮癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发病例数约 9 万例，且呈逐年上升趋势，约7%-8%的患者在初诊时即是晚期。

在2015年之前，以GC、MVAC等含顺铂化疗的两药方案、多药组合方案是晚期尿路上皮癌的标准治疗方案，但疗效难以让人满意。2015年随着O药(纳武利尤单抗)和K药(帕博利珠单抗)的可及，以及更多国产PD-1的相继研发上市，免疫治疗给很多晚期尿路上皮癌患者带来了治疗改善，但仍难以替代或超越化疗方案。从这两年开始，ADC 药物逐渐涌现，并且已经有几款药物获批上市，其显现的强大疗效对于晚期尿路上皮癌患者来说是一个很大的福音。

问：什么是ADC药物？目前在尿路上皮癌领域有哪些研发进展？

蒋书算教授：ADC药物即“抗体偶联药物”其研发逻辑是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞，就像是将化疗药的杀伤力，和靶向药的定位能力，结合到了一起。

这其中，A（Antibody）是能识别肿瘤细胞的抗体，D（Drug）是能杀死癌细胞的毒素，而C（Conjugate）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。A+D+C，组成了ADC药物，在进入体内后，A能特异的找到肿瘤细胞并黏住它，肿瘤细胞感到威胁，直接启动胞吞作用，进入肿瘤细胞后，C便不再绑定着D了，D解脱出来开始放毒，相当于让肿瘤细胞吃了个“祸害”，服毒自尽。

不过，因为不同ADC药物在上述抗体、毒素、连接子三元素上的本质区别，决定了它们在不同肿瘤类型、不同人群之间呈现出疗效和安全性方面的差异。目前在我国获批的有Nectin-4靶点的维恩妥尤单抗（EV）、HER2靶点的维迪西妥单抗（RC48），此外还有TROP2靶点的戈沙妥珠单抗（SG）以及HER2靶点的德曲妥珠单抗（DS8201）也受到关注。

问：晚期尿路上皮癌一线使用 ADC 药物的疗效如何？这些ADC药物是否会影响目前的治疗格局？

蒋书算教授：随着更多ADC药物的问世，尿路上皮癌系统治疗也进入了精准治疗时代。ADC二线单药治疗的客观缓解率提升明显，并且ADC一线联合免疫治疗也取得了较高的患者缓解率。同时由于药物结构特点，ADC药物的≥3级以上的不良反应发生率低于化疗。

如Nectin-4靶点的EV-302研究揭示，与化疗组相比，ADC+PD1中位总生存期（mOS）由16.1个月提高至31.5个月，中位无进展生存期（mPFS）由6.3个月提高至12.5个月，数据直接翻倍，疗效十分惊艳。

问：肿瘤治疗中有"好药先用"的理念，Nectin-4作为尿路上皮癌的重要靶点，其临床价值主要体现在哪些方面？

蒋书算教授：Nectin-4是一种细胞粘附蛋白，其在肿瘤组织中的表达与肿瘤细胞的增殖、血管生成与疾病进展均相关。

对于尿路上皮癌患者而言，Nectin-4的表达比例通常较高，是一个较为理想的治疗靶点。根据EV-302研究亚组分析结果，无论Nectin-4表达水平如何，一线联用方案在各亚组中均表现出一致的生存获益，也表明了其疗效高度稳定。

此外，Nectin-4靶点作为一个有前景的预测性生物标志物，有助于在肿瘤在靶向疗法的临床开发，未来对于其检测可能还会出现更多设计和要求。

问：在临床实践中， ADC药物常用于尿路上皮癌的哪个阶段？患者在使用ADC 药物时，是否要进行相关检测，筛选优势治疗人群？

蒋书算教授：ADC 药物的适用人群，首先为晚期恶性尿路上皮癌患者。ADC药物最初开展临床研究，始于晚期尿路上皮癌的二线治疗，即晚期尿路上皮癌患者经一线化疗，或化疗联合免疫治疗后出现疾病进展，可考虑使用ADC药物。

其次，依据EV-302研究，今年维恩妥尤单抗+K药已作为晚期一线治疗方案被纳入指南，表明未接受过治疗的晚期尿路上皮癌患者，亦可选择联用作为新一线治疗方案。

在围手术期领域，我们科室正在开展围手术期临床研究EV-304，已入组部分病例，疗效显著。有本地患者接受新辅助治疗后再行手术切除，手术切除的膀胱和尿道中，未发现癌细胞，疗效令人惊喜。此外，我们科室还在开展其他探索，诸如将ADC药物与其他ADC或其他靶向药物联用，针对更晚期，如二线、三线甚至四线及之后的患者，相关研究正在推进中。

至于靶点检测，因为Nectin-4在尿路上皮癌中极高的表达水平，意味着患者在使用Nectin-4 ADC时，不需要再进行表达率的检测，患者可直接进入临床使用环节。

问：ADC药物应用于新辅助治疗阶段，是否会引起组织粘连，从而增加难度？患者在应用几个周期的新辅助治疗后是选择手术的最佳时机？

蒋书算教授：在实际病例中，发现ADC药物联合免疫药物并未造成明显不良影响，甚至起到了帮助作用。原因在于，肿瘤经此治疗完全缩小，手术切除时，由于肿瘤体积缩小，操作空间增大，对手术实施有一定助力，并未额外增加困难。

关于应用周期，一般而言，需使用三到四个周期以上。不过，还需依据患者的身体状况、耐受能力以及影像学评估等情况，进行综合分析，进而确定新辅助治疗的具体疗程。

问：站在医生角度，选择一线治疗方案时，主要考虑哪些因素？

蒋书算教授：在选择治疗方案时，首先需明确患者病情的临床分期，判断其处于极晚期、晚期还是早期。对于偏晚期无法手术的患者，考虑因素如下：

• 患者的安全性。安全是实现疗效的前提，ADC药物总体安全性良好，根据相关数据及实际病例观察，其三级以上不良事件的发生率较低。
• 治疗的疗效。从疗效层面来看，近年来ADC药物的数据表现以及实际病例观察结果显示，其疗效具有突破性，堪称划时代的产品，在疗效考量上，ADC 药物名列前茅。
• 经济因素。若患者家庭经济条件较好，可优先考虑ADC药物；若患者家庭经济条件欠佳，则需结合患者具体情况，进一步综合权衡，从而选择适宜的治疗方案。

问：根据发生部位，尿路上皮癌分为下尿路（膀胱、尿道）和上尿路（肾盂、输尿管）两类，二者有哪些区别？ADC药物在治疗中扮演着什么样的角色？

蒋书算教授：上尿路主要指生长于肾盂及输尿管的肿瘤，下尿路主要指膀胱和尿道的肿瘤。在尿路上皮癌中，下尿路肿瘤所占比例远高于上尿路，通常下尿路肿瘤占比达 80% 至 90% 以上，而上尿路肿瘤占比较小。但上尿路肿瘤的病理恶性程度往往更高。因此，多数指南及临床研究主要针对下尿路尿路上皮癌展开。上尿路尿路上皮癌的治疗也多参考下尿路尿路上皮癌的治疗方案。

目前，若进行治疗方案选择，多以 ADC 联合免疫治疗为主，这种方案疗效较好。在 EV-302 临床研究中，入组患者既有来自下尿路的，也有来自上尿路的，其中不乏晚期上尿路患者治疗效果显著，尤其是生长在肾盂的肿瘤，经治疗后，部分能达到完全消失，部分呈现部分缓解（PR）的良好疗效。

问：ADC+免疫的联合方案能否发挥出“1+1＞2”的效果？

蒋书算教授：自2015年以来，免疫治疗取得了显著进展，其特点在于能够激活人体的免疫细胞，进而杀伤肿瘤细胞。而ADC药物的特性更为突出，它可将靶向药物精准输送至癌细胞内，实现直接杀伤癌细胞的效果。二者联合使用，能够产生1+1＞2的协同效应。在诸多临床研究中，将 ADC与免疫制剂（如PD-1）联合应用后，疗效提升显著。以既往二线治疗为例，单用ADC的疗效相对较弱，而联合免疫治疗后，疗效得以显著改善。国内及国外的多项指南，目前均推荐二者联用，以获取更佳治疗效果。同时，我们也期待更多联合治疗模式的出现，例如两种靶向药联用模式，相关数据仍在统计及实践应用过程中，期望能取得更优疗效。

问：在使用ADC药物治疗过程中，患者需要重点关注哪些不良反应或副作用？如何应对管理？

蒋书算教授：ADC 药物具有其独特性，相应地也存在一些副作用。首先是皮疹。由于 Nectin-4靶点不仅存在于肿瘤细胞，在人体皮肤中也有较高比例分布，所以皮疹较为常见，且多为一级到二级皮疹。但一旦出现三级及以上皮疹，则需予以重视，此时可能需要减药或停药；而对于一级和二级皮疹，使用一些外用药物涂抹即可。

其次是周围神经病变。这可能导致患者肢体出现麻木、感觉减退等症状，同样多以一、二级病变为主。出现此类情况时，通过减药或使用营养神经的药物，通常能够改善，且在停药后，患者症状大多能明显恢复。此外，还有一些其他情况，如内分泌方面可能出现高血糖，但这类副作用相对较少。

相较而言，化疗的副作用更为强烈。化疗对肾功能有要求，例如要求肌酐清除率在60 以上，而ADC药物对肌酐清除率的要求相对较低，达到30以上即可。化疗药物的副作用还体现在对胃肠道的损害，容易引发恶心、呕吐等症状，导致停药的概率相对较高；对造血系统也有影响，可引起血小板下降、白细胞下降等，还会造成骨髓抑制。另外，化疗药物常见的副作用还包括脱发等。这就是 ADC 药物与化疗药物副作用的初步对比情况。

问：ADC药物是否也会出现耐药问题？如果ADC药物耐药后，目前还有哪些治疗方式可推荐，或在探索？

蒋书算教授：ADC 尤其是联合免疫治疗，疗效确实显著，但也会出现耐药情况。耐药后该如何应对，这涉及到晚期肿瘤的后续治疗策略。对此，我们有多种方法可供选择。

• 首先，可采用常规化疗方案，将ADC方案作为恶性肿瘤治疗的一种补充。
• 其次，需关注患者是否存在其他靶点异常。例如，HER2阳性患者可选择其他ADC药物。
• 第三，可参加临床研究。目前针对晚期、晚线治疗的临床研究众多，同时可检测其他靶点，如 EGFR靶点以及其他相关信号通路靶点的情况。
• 第四，可单独使用免疫治疗药物，如国外的帕博利珠单抗，以及国内的替雷利珠单抗等，这些都可作为治疗选择。
• 第五，还可以联用局部放疗与化疗，或者联用ADC、免疫治疗等，这些都可作为晚期治疗的选择方案。
  

问：晚期尿路上皮癌患者在治疗方案制定时，可能会涉及到MDT多学科会诊。请问，MDT团队通常包括哪些学科的专家？MDT在制定个性化治疗方案中有哪些作用？

蒋书算教授：我们科室针对前列腺癌、尿路上皮癌以及肾癌开展了大量的临床研究工作，众多新药的上市进程中，都有参与相关临床研究项目，各位患者朋友可予以重点关注。

此外，我院推行 MDT（多学科会诊）模式已经十余年，积累了丰富的经验。我院的多学科讨论常规每周举行一次。参与其中的专家团队来自多个学科领域，主要包含泌尿外科、泌尿内科的专家，同时涵盖影像科、病理科、营养科的专业人士，普外科等科室的专家亦在其列，化疗科专家同样是团队的重要组成部分。当诊疗过程中涉及其他专业范畴的需求时，我们还会邀请介入科等相关科室的专家共同参与病例讨论，旨在整合各学科专业知识与经验，为患者制定更为优质、全面的个性化治疗方案。

问：展望未来，ADC药物在尿路上皮癌治疗领域的发展趋势如何？是否有可能提前用于尿路上皮癌的更早期治疗阶段？

蒋书算教授：对于新辅助治疗，我持有非常乐观的态度。就目前局部进展期尿路上皮癌而言，标准治疗方案通常是先进行新辅助化疗，随后实施手术。然而，化疗存在显著弊端，其副作用较为严重，部分患者难以耐受。当下，一些 ADC 药物正在围手术期开展临床研究，研究结果显示，部分患者可达到完全缓解（CR）的状态，这一疗效十分显著。此外，国内的一些ADC产品也在开展新辅助治疗相关研究。因此，我们对ADC药物用于新辅助治疗满怀期待，一旦新辅助治疗相关数据公布，极有可能进一步更新我们现有的治疗方案，甚至改写相关指南。

结束语

在直播结束之际，蒋书算教授还提到了患者配合好生活方式上的管理，能显著改善治疗预后，建议大家：①每日饮水1.5-2L，减少尿液浓缩；②平衡膳食如限制红肉摄入，增加十字花科蔬菜；③根据身体条件，每周150分钟中等强度运动；④推荐通过加入患者组织、患者群等获得心理支持。

蒋书算教授表示，随着以维恩妥尤单抗为代表的更多创新药物的可及，将进一步助力中国尿路上皮癌的管理，使更多尿路上皮癌患者受益。

蒋书算 教授

湖南省肿瘤医院 泌尿外科副主任\主任医师

医学博士，美国UC Davis访问学者

湖南省国际医学交流促进会泌尿外科专业委员会主委

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会全国青年委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会青年委员会委员

湖南省医学会男科专业委员会前列腺组委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会机器人学组委员

中国中药协会男科药物研究专业委员会常务委员

湖南省中医药和中西医结合学会男科专业委员会常务委员

湖南省中医药和中西医结合学会泌尿外科专业委员会青委会副组长

湖南省健康管理学会泌尿系疾病全病程管理专业委员会常委

湖南省老年医学会前列腺分会主委

主攻泌尿生殖系肿瘤的微创治疗及功能保护。完成各类泌尿系手术超过6000例。

主持一项即保性神经的腹腔镜下根治性膀胱切除及回肠原位新膀胱术新技术获得 2014-2015年度湖南省肿瘤医院新技术二等奖并在“湖南日报”上刊登。

国内外发表20余篇学术文章，其中SCI 16篇。主持湖南省自然科学基金（面上项目）一项。发明国家级专利一项。

湖南省卫健委立功1次，嘉奖3次。中央组织部湖南省2019-2020年度援疆首席专家。