CIR丨开发基于cGAS mRNA-LNP的mRNA复合物的新型佐剂

疫苗佐剂通过作为免疫增强剂，激活天然免疫细胞内的模式识别受体（PRRs）以增强免疫应答，在优化疫苗效果中发挥关键作用【1,2】。它们模拟病原体相关分子模式（PAMPs），从而被识别为“危险分子”，并通过相应的PRRs触发天然免疫反应【3】。这一过程导致抗原呈递细胞（APCs）的激活与成熟，进而上调共刺激分子并启动适应性免疫【4】，最终显著提升疫苗效力。尽管已获批佐剂应用成功，但仍需持续开发新型疫苗佐剂，以同时增强体液免疫和细胞免疫应答。

mRNA疫苗作为新一代疫苗，因其基于mRNA编码抗原的简单性和可适应性设计，彻底改变了疫苗领域【5】。此类疫苗已在全球挽救数百万生命，尤其在抗击COVID-19中表现突出。mRNA疫苗通常无需额外佐剂即可诱导强效抗体生成，暗示其具有内源性佐剂效应。

cGAS-STING通路是近年阐明的天然免疫通路【6】，cGAMP在增强疫苗应答与抗肿瘤免疫中的潜力已得到验证【7-9】。

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院、免疫应答与免疫治疗重点实验室高大兴课题组和中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院王育才课题组，在Cancer Immunology Research杂志上发表了题为cGAS mRNA-based immune agonist promotes vaccine responses and antitumor immunity的研究论文。该研究主要开发了一种基于cGAS mRNA-LNP的mRNA疫苗类型的新型免疫佐剂，并在体液免疫和抗肿瘤免疫模型中探究了cGAS mRNA-LNP作为佐剂的效果，揭示了该佐剂在促进抗原递呈细胞的激活、促进T细胞活化及促进B细胞的成熟和抗体的产生中的重要作用。

在这项研究中，研究人员提出假设：利用核苷修饰的mRNA-LNP平台提高细胞内cGAS蛋白表达水平，可使其被自身DNA激活，从而作为免疫刺激佐剂有效增强天然免疫。

研究人员首先合成了不同的cGAS mRNA-LNP，然后在细胞系中对cGAS mRNA-LNP激活STING通路的能力进行了验证，并发现增强了cGAS对短链DNA识别能力的hcGASK187N/L195R突变mRNA-LNP相比WT hcGAS/mcGAS mRNA-LNP具有更强的STING通路激活能力。以上研究提示cGAS mRNA-LNP具有成为疫苗佐剂并特异性激活STING信号通路的潜力。

进一步，研究人员分别验证了cGAS mRNA-LNP在体外刺激和体内注射条件下对APC细胞系和小鼠体内具有抗原递呈能力的APC细胞、B细胞等的活化作用。以上研究初步证明了cGAS mRNA-LNP作为疫苗佐剂的能力。接下来，研究人员分别在小鼠新冠RBD蛋白疫苗模型和OVA-mRNA疫苗模型中，进一步探究了cGAS mRNA-LNP作为疫苗佐剂的能力。研究结果显示cGAS mRNA-LNP不仅能够促进APC细胞的活化等，促进天然免疫细胞的活化，也能够促进抗原特异性T细胞的产生、T细胞的激活、生发中心B细胞的产生以及抗原特异性抗体的产生等，促进体液免疫和细胞免疫。

最后，研究人员在小鼠肿瘤模型中分别验证了单独cGAS mRNA-LNP佐剂处理及cGAS mRNA-LNP佐剂联合OVA肿瘤抗原蛋白疫苗处理的抗肿瘤效果。研究结果显示cGAS mRNA-LNP作为疫苗佐剂本身就具有抗肿瘤能力，在联合肿瘤疫苗的使用中，效果甚至优于现有的cGAMP佐剂。

综上，该研究开发了一种基于cGAS mRNA-LNP复合物的新型佐剂，并在体液免疫和抗肿瘤免疫模型中验证了该佐剂的效果。这一发现为新型疫苗佐剂的研发和应用提供了新思路。

中国科学技术大学高大兴教授、王育才教授和高大兴教授课题组博士后赵瑞博为文章的共同通讯作者。硕士生屈雅莉、博士生李志斌为本工作的共同第一作者。这个工作也获得多位合作者的大力帮助，包括中国科学技术大学生命科学与医学部方芳教授、郭傲教授和曾筑天教授。

https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/doi/10.1158/2326-6066.CIR-24-0804/754143/cGAS-mRNA-based-Immune-Agonist-Promotes-Vaccine

制版人：十一

参考文献

1. Pulendran B, S. Arunachalam P, O’Hagan DT. Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants. Nat Rev Drug Discov.Nature Research; 2021;20:454–75.

2. Reed SG, Orr MT, Fox CB. Key roles of adjuvants in modern vaccines. Nature Medicine 2013 19:12 [Internet].Nature Publishing Group; 2013 [cited 2023 Dec 27];19:1597–608. Available from: https://www.nature.com/articles/nm.3409

3. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell [Internet].Cell; 2006 [cited 2023 Dec 29];124:783–801. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16497588/

4. Zhao T, Cai Y, Jiang Y, He X, Wei Y, Yu Y, et al. Vaccine adjuvants: mechanisms and platforms. Signal Transduct Target Ther.Springer Nature; 2023;8.

5. Zhang G, Tang T, Chen Y, Huang X, Liang T. mRNA vaccines in disease prevention and treatment. Signal Transduct Target Ther.Springer Nature; 2023;8.

6. Ablasser A, Chen ZJ. cGAS in action: Expanding roles in immunity and inflammation. Science (1979) [Internet].American Association for the Advancement of Science; 2019 [cited 2019 Mar 9];363:eaat8657. Available from: http://science.sciencemag.org/content/363/6431/eaat8657

7. Li XD, Wu J, Gao D, Wang H, Sun L, Chen ZJ. Pivotal roles of cGAS-cGAMP signaling in antiviral defense and immune adjuvant effects. Science (1979) [Internet].American Association for the Advancement of Science; 2013 [cited 2023 May 28];341:1390–4. Available from: https://www.science.org/doi/10.1126/science.1244040

8. Samson N, Ablasser A. The cGAS–STING pathway and cancer. Nature Cancer 2022 3:12 [Internet].Nature Publishing Group; 2022 [cited 2023 May 28];3:1452–63. Available from: https://www.nature.com/articles/s43018-022-00468-w

9. Van Herck S, Feng B, Tang L. Delivery of STING agonists for adjuvanting subunit vaccines.Adv Drug Deliv Rev[Internet]. Adv Drug Deliv Rev; 2021 [cited 2023 Dec 30];179. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34756942/

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