Nat Genet | 任善成/谌科/古迪合作利用空间组学揭示前列腺新的生理功能和癌变机制

前列腺癌是全球男性第二大常见癌症，年新发病例约146.6万例，死亡约39.6万例。在美国，前列腺癌发病率长期居于男性首位，占新发癌症的30%。我国是传统前列腺癌低发病率的国家，但近十年来急剧增长，是增速最快的男性恶性肿瘤，已从2010年前的第13位跃居至2022年的第6位。2022年新发病例达13.42万例（较2015年增长86%），死亡4.75万例。众多研究表明，前列腺癌的发病机制存在显著种族差异。在欧美人群中，约80%的前列腺癌由ETS基因融合驱动，这一突变被认为是癌变的核心分子事件。然而，亚洲人群ETS融合发生率仅为10%，且多数病例缺乏明确的驱动基因特征。这种差异提示亚洲人群前列腺癌可能具有独特的起源机制。此外，中国患者中FOXA1突变（约41%）的占比显著高于西方人群，但尚未被充分关联至特定的细胞起源。有研究表明，中国患者前列腺癌中基底细胞和管腔细胞的转录组特征与欧美人群存在明显差异，部分细胞亚型在亚洲人群中更为富集。这些发现提示：不同种族的肿瘤可能起源于不同的细胞群，而目前针对中国人群的前列腺癌细胞起源研究仍存在空白。系统性解析前列腺上皮细胞的区域分布和分子亚型，将有助于揭示中国人群前列腺癌的起源机制。

前列腺的解剖分区（外周带、移行带、中央带）与疾病发生密切相关：70%的前列腺癌起源于外周带，而90%的良性增生（BPH）发生于移行带。这种“区域偏好”可能与不同分区的上皮细胞特征及微环境差异密切相关。例如，外周带的间质成纤维细胞高表达WNT5A和RSPO3（促进管腔细胞增殖），而移行带成纤维细胞分泌FGF10和BMP4（抑制上皮过度生长）。单细胞测序数据进一步揭示，外周带的KRT17+基底细胞具有更强的干细胞特性，而移行带的ESR1+基底细胞则与激素响应相关。此外，外周带腺体周围的免疫微环境（如M2型巨噬细胞富集）可能通过分泌IL-6和TGF-β促进癌变。如能突破前列腺疾病的“区域偏好”这一问题，将推动针对区域特异性疾病的精准干预策略。

前列腺癌还是一种与年龄极度相关的疾病。在70-79岁男性中，尸检发现前列腺肿瘤的比例在白人群体中占36%，非裔美国人群体中高达51%。另外有研究显示，40岁以下男性的前列腺癌发病率小于 0.01%，极为罕见；40岁后每增加10岁，发病率几乎翻倍；80-89岁人群患病风险高达70%。而肺癌、乳腺癌、结直肠癌等中位确诊年龄 在60-70岁，但青年患者（＜40岁）比例逐年上升，与前列腺癌的“老年主导”特征形成强烈对比。近期研究揭示，正常前列腺上皮细胞在衰老过程中积累体细胞突变，其中外周区腺体的突变负荷最高。然而，在衰老过程中前列腺的细胞演化规律尚未明确。解析前列腺衰老相关的细胞图谱变化，将为前列腺癌的早期预警和干预提供关键靶点。

前列腺的经典功能包括：（1）外分泌功能，它可分泌前列腺液，是精液的重要组成成分,对于维持精子的正常功能具有重要作用；（2）控制排尿功能，其环状平滑肌纤维围绕尿道前列腺部，参与构成尿道内括约肌，发生排尿冲动时，伴随着逼尿肌的收缩，内括约肌松弛，使排尿顺利进行。前列腺中存在神经内分泌细胞（NE细胞，占比<0.1%），其分泌的5-羟色胺（5-HT）和神经肽Y（NPY）可通过血脑屏障影响中枢神经系统。然而，研究者团队临床观察发现，前列腺癌根治术后患者常出现焦虑、失眠等神经症状，推测其可能具备未被发现的神经内分泌功能的组织结构或细胞类型。阐明前列腺内具有神经内分泌功能的细胞类型及其空间定位对于理解正常前列腺的生理功能具有重要作用。

2024年4月1日，海军军医大学附属长征医院任善成教授，华中科技大学附属同济医院谌科教授和广州医科大学附属第一医院古迪教授等合作在Nature Genetics在线发表题为Spatially resolved transcriptomic analysis of the adult human prostate的研究论文。该研究构建了首个高分辨率成人前列腺空间图谱，系统解析了前列腺的空间异质性与细胞组成。研究团队整合11例膀胱癌根治术患者的前列腺样本，对25.3万个单细胞及3.4万个细胞核进行测序分析，鉴定出126个细胞亚群，揭示人类前列腺中新型细胞类型及其空间分布特征。该研究首次在亚型水平揭示ETS融合阴性前列腺癌的潜在起源细胞——type2管腔细胞和SFTPA2+管腔细胞，其在外周带与移行带的特异性分布解释了前列腺癌发病的解剖区域偏好性。其次，未发生恶性转化的type2与SFTPA2+管腔细胞丰度随年龄增长逐渐增多，其拷贝数变异（CNA）与克隆扩增可能是癌前病变的关键驱动因素。前列腺间质微环境亦呈现高度异质性：外周带富集的2型成纤维细胞通过分泌RSPO1-3调控管腔分化，而中央/移行带的1型成纤维细胞分泌NRG1-2/WNT5A并形成尿道周围特殊结构，该区域聚集表达神经内分泌标志CHGB的成纤维细胞，与组织驻留巨噬细胞共同构成潜在神经内分泌调控枢纽。

该工作的主要发现包括：

正常前列腺细胞类型图谱

研究人员对两个队列（分别纳入7例和4例患者）进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）。在第一队列中，使用BD Rhapsody平台对33份样本（中央带10份、移行带11份、外周带12份）进行测序。在第二队列中，对来自4例患者的外周带、移行带和中央带样本进行了10X Multiome和Visium空间转录组联合分析。经质控筛选后，共获得253,381个高质量单细胞和34,876个细胞核的转录组数据用于下游分析。初步注释基于标记基因鉴定出15种主要细胞类型，进一步分群共鉴定出126种具有独特转录特征的细胞亚型（图1）。

图1 研究设计及工作流程、正常前列腺单细胞图谱

前列腺上皮细胞的区带偏好性与亚群分布

通过聚类分析，研究人员在单细胞和10X Multiome数据中分别鉴定出35和19个上皮细胞亚群。细胞分为三大类：KRT5+基底细胞（表达CK5+标志物）、DPP4+（CD26+）管腔/腺泡细胞以及KRT5-DPP4-导管管腔细胞（dLum细胞），后者主要分布于前列腺导管区域。不同分区的细胞分布具有显著异质性。

区域特异性腺泡结构

管腔细胞分群鉴定出8个亚群。L6_Lum-type4-TGM4细胞为中央带特有，而外周带/移行带腺泡呈现L7_Lum-type1和L8_Lum-type2信号混合区域，提示细胞状态动态转化。中央带腺泡（TGM4+）具有独特性，而SFTPA2+腺泡邻近区域检测到type1腺泡信号。

非ETS前列腺癌的分子特征与起源

通过空间转录组分析，研究人员验证了携带CNAs的腺泡仍保留特异性管腔特征。TCGA数据显示，type2和SFTPA2+特征是ETS阴性前列腺癌的共性标志，其表达强度与肿瘤纯度呈负相关。亚洲队列（CPGEA）中ETS阴性癌占比更高，进一步支持其起源于特定管腔细胞。单细胞数据中，12例前列腺癌中有11例显示type2特征，其中4例混合SFTPA2+信号。空间转录组直接观察到type2癌前病变向肿瘤的转化，支持前列腺癌多灶性起源模型。

前列腺中间质细胞的亚型分析

前列腺中成纤维细胞分布存在显著异质性。1型成纤维细胞主要分布于中央带和移行带，而2型成纤维细胞在外周带富集。空间转录组分析揭示了成纤维细胞在前列腺中的独特分布模式。1型成纤维细胞聚集于近端前列腺的尿道周围，形成尿道和腺管的外鞘，而平滑肌和2型成纤维细胞在此区域极少分布。相比之下，2型成纤维细胞散布于平滑肌间隙中，几乎完全位于外周带的腺体结构周围。在中央带，1型成纤维细胞与平滑肌共同定位于TGM4+腺泡周围，这与移行带和外周带的分布模式形成鲜明对比。此外，空间转录组分析揭示了尿道周围区域中1型成纤维细胞的聚集，这些区域缺乏上皮细胞。这些聚集区包含大量RTM和少量中性粒细胞。有趣的是，聚集的1型成纤维细胞高表达神经内分泌相关分泌蛋白嗜铬粒蛋白B（CHGB）。这一发现解释了CHGB与其他神经内分泌标志物之间的弱相关性，以及其与1型成纤维细胞特征信号强度的强正相关。此外，只有聚集的1型成纤维细胞表达CHGB，提示存在一种此前未知的、具有部分神经内分泌功能的特殊结构。

后记：该课题从2018年开始，在进展过程中，遭遇了时间和环境的重重困难和挑战，特别是关于正常人群前列腺的单细胞论文不断发表（1，A Cellular Anatomy of the Normal Adult Human Prostate and Prostatic Urethra. Cell Rep. 20182，A single-cell atlas of the mouse and human prostate reveals heterogeneity and conservation of epithelial progenitorsElife. 2020; 3Resolving the immune landscape of human prostate at a single-cell level in health and cancer. Cell Rep. 2021。4，Single-cell transcriptomics reveals cell type diversity of human prostateJ Genet Genomics2022）。但课题组团队仅仅围绕三大临床问题 （1）中国人群前列腺癌发病机制；（2）前列腺癌好发于外周带；（3）前列腺癌患者术后多数出现精神症状。进行细致分析和验证，提出了独到而深刻的见解，得到了三名审稿人的高度评价，论文得以在Nature Genetics顺利发表。

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02139-9

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