2025ELCC丨肺癌，靶向免疫治疗最新进展汇总

全文概要

非小细胞肺癌

EGFR突变

1.LAURA研究：III期，3期不可切除根治性放化疗后奥希替尼维持，OS有获益趋势

2.MARIPOSA研究：III期，一线，埃万妥单抗+拉泽替尼 vs 奥希替尼，OS至少延长12个月

EGFR-TKI耐药

3.ORCHARD研究：II期，奥希替尼+Dato-DXd，助力突破耐药后治疗困境

4.SAVANNAH研究：II期，MET高扩增/过表达，赛沃替尼+奥希替尼，PFS高达7.5个月

HER2突变

5.SOHO-01研究：I/II期，a.未接收过HER2靶向治疗，ORR达70.5%，DOR为8.7个月；b.接受过ADC治疗，ORR为35.3%，DOR为9.5个月

KRAS G12C

6.KROCUS研究：II期，一线，氟泽雷塞+西妥昔单抗，ORR为80%、DCR为100%

免疫治疗

7.KEYNOTE-799研究：II期，3期不可切除“K药+同步放化疗”，OS高达56.7个月

非小细胞肺癌-靶向治疗

EGFR突变

LAURA研究

在双盲III期LAURA研究中，与安慰剂相比，根治性放化疗（CRT）后使用奥希替尼治疗，可显著提高不可切除III期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）（HR=0.16；95%CI：0.10-0.24；P<0.001），基于该研究结果奥希替尼也获得批准用于这一人群。期中分析时OS的HR为0.81（95%CI：0.42-1.56；P=0.53），无统计学显著性（成熟度20%）。本次会议报道了LAURA研究最新的OS和后续治疗数据。

研究设计

在数据截止日期（2024年11月29日），奥希替尼组和安慰剂组分别有74例（52%）vs. 69例（95%）患者停止接受研究治疗，其中54例（73%）vs. 60例（87%）接受了后续治疗。最常见的后续治疗为EGFR-TKI（在任何队列中），奥希替尼组有37例（50%）接受了EGFR-TKI，安慰剂组有60例（87%）接受了EGFR-TKI，两组分别有28例（38%）vs. 15例（22%）接受了化疗，分别有28例（38%）vs. 7例（10%）接受了放疗。数据截止时，奥希替尼组和安慰剂组分别有40例（28%）vs. 26例（36%）死亡。与期中分析相比，奥希替尼和安慰剂的OS获益（成熟度31%）有改善趋势，中位OS分别为58.8个月（95%CI：54.1-NC）和54.0个月（95%CI：42.1-NC），HR为0.67（95%CI：0.40-1.14），尽管安慰剂组有78%患者接受了后续的奥希替尼治疗。最后，研究者将在数据达到大约60%的成熟度时，报告最终的OS结果。

MARIPOSA研究

Amivantamab（埃万妥单抗）是一种具有免疫细胞导向活性的全人源EGFR-MET双特异性抗体，既可以与肿瘤细胞外的EGFR和c-MET位点结合，还可以通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞。因此，埃万妥单抗与小分子EGFR-TKI的联合可以实现EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻断，从而更强地抑制肿瘤并延迟耐药时间。MARIPOSA研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼对比奥希替尼或拉泽替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。

研究设计

此前发表于《NEJM》的研究数据显示，该试验已达到主要终点：相较于奥希替尼单药组，埃万妥单抗+拉泽替尼组中位无进展生存期（PFS）显著延长（23.7个月 vs 16.6个月；HR0.70；95%CI 0.58-0.85；P<0.001）。本次会议最新披露的总生存期（OS）数据显示，中位随访37.8个月时，相较于奥希替尼单药组，埃万妥单抗+拉泽替尼组中位总生存时间（OS）至少延长12个月（未达到 vs 36.7个月；HR0.75；95%CI 0.61-0.92；P<0.005）。

OS

其他关键数据：1）至症状性进展时间（TTSP）：联合组和奥希替尼组分别为：43.6个月 vs 29.3个月（HR=0.69；P<0.001）。2）颅内无进展生存期（icPFS）：中位icPFS：联合组和奥希替尼组分别为25.4个月 vs 22.2个月（HR=0.79；P=0.07）；3年icPFS率：联合组和奥希替尼组分别为36% vs 18%（显著差异）。3）治疗交叉与后续治疗：试验不允许奥希替尼组交叉至联合组，但两组患者后续治疗比例相近，联合组74%接受后续治疗（化疗56%、TKI 39%），奥希替尼组76%接受后续治疗（化疗67%、TKI 28%）。

关于EGFR突变NSCLC一线治疗的争议：埃万妥单抗面临的最大挑战是其毒性，尽管联合组可以至少延长12个月生存时间，但未交叉至化疗-埃万妥单抗组。所以「先使用奥希替尼，耐药后升级至化疗-埃万妥单抗联合方案」，还是「直接采用双药联合作为一线治疗」？是否需在奥希替尼治疗4周后ctEGFR未清除时强化治疗？

安全性

ORCHARD研究

ORCHARD是一项开放标签、多中心、多药物、生物标志物指导的II期临床研究，并通过分组模块化设计验证不同联合疗法在经奥希替尼一线治疗发生疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。本次ELCC首次公布Dato-DXd联合奥希替尼在奥希替尼一线治疗耐药患者中的疗效与安全性。

本次ELCC大会公布了ORCHARD研究模块10的数据，评估了奥希替尼（80mg，每日一次）联合两种剂量Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg，每3周一次）在奥希替尼一线治疗发生疾病进展EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究设计

模块10研究设计

截止2024年10月12日，本研究共纳入69例患者，其中35例患者接受Dato-DXd 4mg/kg联合奥希替尼治疗，34例患者接受Dato-DXd 6mg/kg联合奥希替尼治疗。两组中分别有69%和65%的患者为女性；51%和9%的患者一线奥希替尼治疗12个月内出现疾病进展，40%和56%的患者一线奥希替尼治疗超过18个月出现疾病进展；46%和32%的患者基线存在脑转移，37%和12%的患者基线存在肝脏转移。

基线特征

ORR

研究结果：在68例疗效可评估患者中，奥希替尼联合Dato-DXd 4mg/kg组和奥希替尼联合Dato-DXd 6mg/kg组的中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月，4mg/kg和6mg/kg组经研究者评估的ORR分别为43%vs 36%，中位PFS分别为9.5 vs 11.7个月，中位DoR为6.3个月vs.20.5个月。此外，OS数据尚未成熟，期待更长时间的随访结果。

PFS

DoR

在安全性方面，4mg/kg组和6mg/kg组中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为34%和56%，严重的不良事件发生率分别为31%和41%，导致Dato-DXd剂量降低的不良事件发生率分别为23%和59%。在4mg/kg组和在6mg/kg组中，最常见的不良反应均为恶心（57% vs. 74%）、脱发（51% vs. 68%）及口腔炎（51% vs. 56%）。在治疗期间，4 mg/kg组与6mg/kg组中≥3级间质性肺病（ILD）/肺炎发生率分别为3%和6%。总之，整体安全性与既往研究报道一致，未出现新的安全性信号。

SAVANNAH研究

MET扩增/过表达是EGFR-TKI获得性耐药的主要机制之一，同时靶向EGFR和MET通路是克服奥希替尼耐药的重要手段。本次会议报告了II期SAVANNAH研究的初步结果，评估了赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼进展后伴有MET扩增和/或过表达的晚期NSCLC的疗效和安全性。入组患者给予赛沃替尼（300mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）治疗。MET的阈值最初定义为MET IHC 3+/≥50%（≥50%肿瘤细胞强着色，IHC 3+）或FISH 5+（MET基因拷贝数≥5或MET/CEP7 ≥2），随后定义为MET IHC 3+/≥90%（≥90%肿瘤细胞强着色，IHC 3+）或FISH 10+（MET基因拷贝数≥10）。主要疗效分析人群定义为一线奥希替尼治疗后出现疾病进展且MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+并接受研究治疗方案的患者。截至2024年8月23日，研究报告了主要疗效分析人群的疗效及接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的总体患者的安全性。

研究设计

患者基线特征

研究结果：在101例接受赛沃替尼（300mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）治疗的患者中，80例患者被纳入主要疗效分析人群：患者中位年龄为66岁（范围：29-83岁），70%为女性，71%为白人，60% ECOG体能状态评分为1分，39%的患者存在基线脑转移。

结果显示，研究者评估的ORR为56%，与BICR评估的ORR 55%相似。此外，研究者和BICR评估的中位DoR分别为7.1个月和9.9个月。且在主要疗效分析人群预先定义的亚组中，ORR取得了一致的获益。此外，研究者和BICR评估的中位PFS分别为7.4个月和7.5个月（95%CI 6.4-11.3）

肿瘤缓解程度

PFS分析

安全性方面，≥3级不良事件（AE）发生率为57%，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为32%，严重AE发生率为31%。此外，分别有16%和12%的患者因AE而停用赛沃替尼和奥希替尼。最常见的任意级别AE（发生率≥15%）包括外周水肿（59%）、恶心（45%）、腹泻（33%）和呕吐（21%），大部分AE均为轻度至中度，未发现新的安全性信号。

安全性分析

HER2突变

SOHO-01研究

BAY 2927088是一种口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中能够有效抑制HER2（ERBB2）激活突变。BAY 2927088在安全性可控和HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。美国FDA和中国NMPA已经授予BAY 2927088突破性治疗批准，用于经治HER2激活突变的不可切除或转移性NSCLC患者。本次会议公布了其中2个扩展队列的结果。

SOHO-01是一项正在进行的开放标签、多中心1/2期研究。研究结果来自携带HER2激活突变的晚期NSCLC患者，这些患者在接受≥1 种晚期疾病全身治疗后病情出现进展，并且未接受过HER2靶向治疗。在试验中，患者每天两次口服BAY 2927088 20毫克。队列D包括HER2激活突变、HER2外显子20插入突变以及未接受过其他靶向治疗的患者。队列E之前接受过 HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）治疗。

截至2024年10月14 日，已治疗44例（D组）和 34例（E组）患者。中位年龄分别为62.0 岁（D组）和62.5岁（E组），女性患者比例分别为 63.6%（D组）和61.8%（E组），从未吸烟者比例分别为70.5%（D组）和64.7%（E组），接受过≥2线治疗的患者比例分别为54.5%（D组）和 76.5%（E组），E组中82.4%的患者接受过德曲妥珠单抗治疗。所有患者均纳入安全性和有效性分析。

研究设计

研究结果：1）在44例接受≥1线系统治疗进展但未接受过HER2靶向治疗的患者中，中位随访17.2个月时ORR达70.5%，中位DOR为8.7个月。

2）在34例既往接受过HER2靶向抗体药物偶联物（ADCs）治疗的患者中，中位随访10.3个月时ORR为35.3%，中位DOR为9.5个月。

最常见的≥3级治疗相关AE是腹泻，发生率在HER2靶向治疗初治组为25%，在既往接受过HER2靶向ADC组为6%。总体而言，治疗相关AE导致24例（30.8%）患者剂量下调，4例（5.1%）终止治疗。

临床疗效

KRAS G12C

KROCUS研究

既往临床前研究显示，在某些肿瘤当中EGFR介导的RAS通路反馈性再激活为KRAS抑制剂耐药的主要机制之一，且KRAS抑制剂还可能通过下调MIG6水平导致EGFR表达上调，进一步促进EGFR介导的耐药，而同时抑制KRAS和EGFR则可实现协同增效，提升抗肿瘤活性。基于相关研究理论及充分的临床前动物模型论证，KROCUS研究采用国内原研KRAS G12C抑制剂-氟泽雷塞与西妥昔单抗的联合方案，探索在NSCLC一线治疗中的疗效和安全性。

截至2025年1月14日，共有47例患者入组，其中45例完成至少一次治疗后肿瘤评估：客观缓解率（ORR）为80%、疾病控制率（DCR）为100%；3例患者达到完全缓解；33例患者达到部分缓解，包括1例靶病灶缩小100%；57.8%的患者肿瘤缩小达到或超过50%。截至数据截止日，中位随访时间为12.8月，中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月。

最佳ORR

DoR和PFS分析

此项研究中，34%的患者合并基线脑转移：在完成至少一次治疗后肿评的脑转移患者当中，按RECIST 1.1标准评估ORR为71.4%；所有脑转移患者的非靶病灶消失或达到稳定，其中5例患者的脑转移病灶为靶病灶且经治疗后均缩小。KROCUS研究还提示优于免疫疗法、及免疫与化疗联合一线治疗KRAS突变患者的潜力：亚组分析提示不同PD-L1表达水平的患者均观察到相近疗效；此外，既往研究提示STK11、KEAP1突变患者对免疫疗法低应答、接受一线NSCLC标准治疗预后不良，而KROCUS研究中合并STK11或KEAP1共突变的患者疗效与STK11或KEAP1野生型患者疗效相当。

安全性

非小细胞肺癌-免疫治疗

KEYNOTE-799研究

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一项非随机、开放标签的II期研究，评估了帕博利珠单抗(Pembro)联合同步放化疗(cCRT)治疗既往未治疗、不可切除、病灶可测量、IIIA-C期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。主要研究终点是客观缓解率(ORR)和≥3级肺炎的发生率。既往中期分析显示，本次会议公布了5年随访时间的最终分析结果。研究方案如下：

A队列：患者接受1周期卡铂(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治疗；3周后，患者接受卡铂(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周，以及Pembro(200mgQ3W)2个周期加标准胸部放疗(TRT)；

B队列：患者(仅非鳞NSCLC)接受顺铂(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治疗3个周期，其中第2和第3个周期联合TRT。

此后，两组患者均接受了额外14个周期的Pembro(200mg Q3W)治疗。

研究设计

研究结果：从首次给药至2024年3月19日，队列A（n=112）的中位随访时间为59.2（54.3-64.5）个月，队列B（n=102）为54.4（43.5-64.2）个月。队列A的ORR为71.4%（95%CI：62.1%-79.6%），队列B为75.5%（95%CI：66.0%-83.5%）。次要终点（PFS和OS）以及缓解持续时间（DoR）如下表。

安全性分析显示，队列A和队列B中分别有9例（8.0%）和7例（6.9%）发生≥3级肺炎，分别有73例（65.2%）和52例（51.0%）发生≥3级治疗相关不良事件（AEs）；分别有38例（33.9%）和21例（20.6%）因治疗相关AEs停用任何药物。队列A中有59例（52.7%）发生免疫介导的AEs和输注反应，队列B中有46例（45.1%）发生此类事件，其中分别有20例（17.9%）和9例（8.8%）为≥3级。

免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

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