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Metabolic Analysis of the Mode of Action and Mode of Resistance for Novobiocin inStaphylococcus aureus抗生素耐药性研究发现：揭示金黄色葡萄球菌对 Novobiocin 的抗性机制
作者：Weile Xie , Dan Luo , Zhe Wang
在抗生素耐药性不断升级的全球性危机之中，金黄色葡萄球菌（
Staphylococcus aureus）的耐药性引发了格外的关注。近期，上海交通大学农业与生物学院的研究团队在《Zoonoses》期刊上发表了一项重要的原创性研究成果，揭示了金黄色葡萄球菌对抗生素Novobiocin（一种细菌gyrB蛋白的特效抑制剂）产生耐药性的分子机制。这项研究不仅解析了耐药突变的关键基因，还通过代谢组学方法展示了：细菌如何调整自身代谢来适应面临的抗生素压力。
研究亮点：
1.解析Novobiocin的耐药机制
研究团队通过实验室进化（Adaptive Laboratory Evolution, ALE）方法，成功诱导金黄色葡萄球菌对 Novobiocin 产生耐药性，并利用全基因组测序鉴定出耐药菌株基因组中
gyrB
potB
fpgS三个关键基因的突变。其中，
gyrB基因的突变是主要 的 耐药驱动因素， 其 同时影响了细菌的生长、细胞壁通透性及抗氧化应激能力。
2.耐药突变的“代价”
尽管耐药菌株对 Novobiocin 具有较高的耐受性，但研究发现它们的生长速度变慢，凝固酶活性下降，表明耐药性可能会带来一定的生理成本（fitness cost)。此外，耐药菌株对其他抗生素（如氨苄青霉素、四环素、夫西地酸）的敏感性提高，而对头孢氨苄、利奈唑胺和利福平的耐受性增强，这表明
gyrB突变可能会引发广泛的抗性变化。
图1. 金黄色葡萄球菌新生霉素的适应性实验室进化（ALE）及进化株的初步生物学研究
3.耐药菌株的代谢重编程
代谢组学分析发现，耐药菌株在嘌呤和嘧啶代谢、氨基酸合成等代谢途径上发生了显著变化。这些调整有助于耐药菌维持生长，并提高对抗生素压力的适应能力。
图2. 祖先和进化株N10在新生霉素处理前后代谢产物的主成分分析。
图3. 祖先和进化株N10在新生霉素治疗或未治疗之间的重叠和特异性代谢反应。
图4. 祖先和进化株N10对新生霉素的重叠和特异代谢组学反应。
研究意义：
1.拓展对抗生素作用机制的理解
研究表明，Novobiocin 通过抑制DNA解旋酶B（gyrB）影响细菌生长，但其耐药性不仅仅由目标蛋白的突变决定，还涉及全局代谢的重塑。这为未来开发联合代谢抑制剂提供了新的思路。
2.提供新型抗感染策略
研究发现，耐药菌株在糖酵解、辅酶A代谢、ABC转运蛋白等途径上发生了显著变化，这些代谢途径可能成为潜在的耐药靶点。未来，针对这些关键代谢通路设计代谢抑制剂+抗生素组合疗法，或许可以更有效地对抗耐药细菌。
通讯作者简介：
王哲 副教授
上海交通大学农业与生物学院博士生导师，课题组长。上海市兽医生物技术重点实验室副主任。主要从事结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌等人兽共患致病细菌学研究，以及流行性腹泻病毒、杯状病毒等病毒学研究。团队研究重点聚焦在病原微生物的生长代谢调控机理，微生物-宿主互作机制，耐药性发现，抗菌/抗病毒药物及疫苗研发等。先后承担了国家自然科学基金和国家重点研发计划等课题多项。在
PNAS, Nature Microbiology, Nucleic Acids Research, Genome Biology and Evolution, MBio, ACS Infectious Diseases, Vaccine, Biochemistry
Zoonoses等综合性和专业性期刊上发表论文五十多篇。
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引用信息
Citation:
Xie WL, Luo D, Wang Z. Metabolic Analysis of the mode of action and mode of resistance for novobiocin in Staphylococcus aureus.
Zoonoses. 2025, 5(1): 3. DOI: 10.15212/ZOONOSES-2024-0035
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2024-0035
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Zoonoses由中国疾病预防控制中心病毒学首席科学家董小平研究员和美国德克萨斯大学医学分部Lynn Soong教授担任共同主编。目前Zoonoses已被Scopus、DOAJ、 Google Scholar、CNKI等国内外数据库收录。
网站：https://zoonoses-journal.org
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