Mol Ther丨蔡辉团队开发具有抗肿瘤转移作用的靶向S100A9和自组装特性的双功能肽H6-Q11

免疫抑制性肿瘤微环境在肿瘤转移的驱动和加速过程中起着至关重要的作用。S100A8/A9由髓源性免疫抑制细胞产生，其通过促进转移前生态位的形成，已成为转移性癌症的重要治疗靶点。既往研究表明，结合小鼠IgG2b抗体Fc区的S100A9靶向肽 （H6，MEWSLEKGYTIK） 显示出显著的抗肿瘤效果。然而，关于其具体作用机制尚不清晰。

近日，来自中山大学药学院 （深圳）蔡辉团队在Molecular Therapy期刊上发表了题为Targeting S100A8/A9-NCF1 Axis in Tumor Microenvironment to Prevent Tumor Metastasis by Self-assembled Peptide Nanofibers的文章。该团队开发了一种具有靶向S100A9和自组装特性的双功能肽H6-Q11，并发现S100A8/A9-NCF1-中性粒细胞信号轴是H6-Q11纳米纤维逆转免疫抑制性肿瘤微环境的潜在机制，进一步突出了该联合策略在抑制肿瘤肺转移方面的巨大潜力。

肿瘤转移是癌症致死的主要原因，而免疫抑制性肿瘤微环境在肿瘤进展中起着关键作用。研究发现，S100A9在促进肿瘤转移、调控肿瘤微环境方面具有重要功能，因此成为潜在的治疗靶点。然而，现有S100A9靶向策略面临制备复杂、成本高及稳定性受限等问题。针对这一挑战，该团队基于多肽自组装技术，开发了双功能多肽H6-Q11 （MEWSLEKGYTIKSGSGQQKFQFQFEQQ） ，并深入研究了其在抑制肿瘤肺转移中的作用及机制。

作者发现H6-Q11在生理条件下可自组装形成纳米纤维，并表现出较短肽H6更强的S100A9结合能力 （Kd值仅为8.23 ± 3.34 µM） 。体内实验发现，该纳米纤维可有效靶向肺部，具有良好的生物安全性，并在乳腺癌转移模型中显著降低肿瘤肺转移，延长小鼠生存期。此外，在乳腺癌手术切除及转移瘤模型中，H6-Q11同样展现出良好的保护作用，有效抑制癌细胞转移至肺部。

机制研究揭示，H6-Q11纳米纤维能够通过调控S100A8/A9-NCF1信号轴，介导肺部“热性”免疫微环境，减少免疫抑制性细胞，同时增强免疫效应细胞浸润。此外，单细胞转录组分析发现，该纳米纤维可激活内皮细胞和成纤维细胞中的IFN-β和IFN-γ信号通路，并通过促进中性粒细胞活化、脱颗粒及免疫应答，在肺部局部放大炎症反应，从而实现对肿瘤转移的有效抑制。

该研究从S100A9介导的肿瘤转移机制出发，提出了基于多肽自组装的精准递送策略，并在抗肿瘤肺转移方面展现出重要应用潜力。该成果不仅为理解肿瘤转移提供了新视角，也为未来多肽药物的开发及肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001625001674

制版人：十一

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