Nature | 线粒体融合的双重调控：Parkin-PINK1与OMA1协同维持线粒体稳态

撰文 | 阿童木

细胞通过多种方式应对病原体和外界压力，以确保线粒体的正常运作和代谢稳态。这些方式包括通过蛋白水解清除错误折叠的蛋白质，利用溶酶体降解受损的线粒体或其部分结构，以及调控转录和翻译来维持线粒体蛋白的正常水平。一旦线粒体应激反应出现问题，往往会与神经退行性疾病、心力衰竭以及代谢综合征等健康问题联系起来【1】。然而，这些应激反应途径在正常生理条件下的具体作用仍未被完全阐明。

目前，学界已识别出两种与线粒体功能异常相关的应激感知系统：Parkin–PINK1系统和OMA1系统。Parkin是一种E3泛素连接酶，当线粒体膜电位降低时，PINK1会通过磷酸化激活Parkin，并将其引导至线粒体外膜。随后，Parkin通过泛素化标记一系列线粒体蛋白，影响线粒体融合、降解、衍生囊泡的形成以及生物合成等过程。Parkin-PINK1信号的功能异常还与散发性和家族性帕金森病的发生密切相关【2】。另一方面，OMA1是一种位于线粒体内膜上的Zn²⁺依赖性金属蛋白酶，与Parkin–PINK1类似，也能被线粒体膜电位降低所激活。激活后，OMA1会切割与线粒体融合相关的GTP酶OPA1，从而阻止线粒体融合。此外，OMA1还会切割并释放线粒体蛋白DAP3结合细胞死亡增强因子1 （DELE1） 到细胞质中，启动整合应激反应 （ISR）【3】。

尽管线粒体应激感知对于细胞稳态维持至关重要，但在完全敲除Parkin、PINK1或OMA1的小鼠中，正常生理条件下并未观察到明显的线粒体功能异常或整体生理缺陷【4】。 这种现象表明，Parkin-PINK1和OMA1可能主要在外源性应激下发挥关键作用，而在正常生理条件下非必需。另一种合理的解释是，这两个应激感知系统在正常生理状态下也具有重要功能，但它们之间存在功能重叠和补偿机制，因此单一系统的缺失不会显著影响整体生理稳态。

近日，约翰霍普金斯大学Hiromi Sesaki和Miho Iijima实验室等合作在Nature杂志发表了题为Dual regulation of mitochondrial fusion by Parkin–PINK1 and OMA1的研究文章，揭示了Parkin-PINK1和OMA1在维持线粒体稳态中的协同作用。这两个应激感知系统通过共同调控线粒体外膜蛋白MFN1和内膜蛋白OPA1介导的线粒体融合，保护线粒体的结构和基因组稳定性。单独缺失任一系统时，线粒体功能未见明显异常，但两者同时缺失会导致小鼠体型变小、活动能力下降、寿命缩短以及免疫反应过度激活等问题。这表明，Parkin和OMA1形成了一种双重保护机制，即便没有外部压力，也能确保线粒体融合的正常进行。

通过构建Parkin和OMA1双敲除小鼠，作者探究了正常生理状态下两种应激感知系统间是否存在协同效应。结果显示，Parkin−/−Oma1−/−小鼠体型偏小、寿命较短 （平均仅70天） ，运动能力明显减弱，甚至出现癫痫症状，而这些现象在野生型或单一敲除小鼠中并未出现。为了进一步确认，研究还观察了Pink1−/−Oma1−/−小鼠，发现其表现与Parkin−/−Oma1−/−小鼠高度一致，包括体型缩小、寿命缩短和活动减少。因此，Parkin–PINK1与OMA1在小鼠的发育、生理功能和生存中发挥协同保护作用。

在Parkin−/−Oma1−/−小鼠中，部分敲除线粒体融合基因 （OPA1或MFN1） 能显著改善体型、寿命和运动能力，表明Parkin和OMA1通过调控OPA1和MFN1的活性，维持线粒体融合的动态平衡。而MFN2的部分缺失则无类似效果，凸显了OPA1与MFN1的特异性协同作用。此外， OMA1另一底物DELE1的敲除实验表明，Parkin−/−Oma1−/−的缺陷源于融合增强，而非DELE1介导的ISR受到抑制。

对大脑及主要器官的线粒体形态分析显示，单独敲除Parkin或OMA1对线粒体结构无明显影响。然而，在Parkin−/−Oma1−/−小鼠的多个器官中，尤其是大脑和心脏，出现了异常巨大的线粒体，其中脑桥和延髓区域的神经元受影响最为严重，并伴随内膜嵴减少。部分敲除OPA1或MFN1后，这些异常得以逆转，进一步表明了Parkin和OMA1的作用在于抑制线粒体过度融合。作者还发现Parkin−/−小鼠MFN1表达上调，而Oma1−/−小鼠中OPA1水平下降，但另一线粒体分裂调控蛋白Pgam5的加工未受影响。可见，Parkin和OMA1通过特异性调控MFN1和OPA1，维持正常生理状态下线粒体的动态平衡。

通过非靶向代谢组学、TCA循环酶活性检测和氧耗率测量，作者发现Parkin−/−Oma1−/−小鼠脑桥和延髓区域的188种代谢物水平、9种TCA循环酶活性以及线粒体呼吸功能与野生型小鼠相比并无显著差异。这表明，尽管Parkin和OMA1双重缺失导致形态异常，但并未明显干扰线粒体的代谢功能。此外，RNA-seq分析显示，Parkin−/−Oma1−/−小鼠脑桥和延髓区域的免疫反应相关基因显著上调，而OPA1或MFN1的部分缺失能够恢复这些基因的表水平，说明表达异常源于融合过度而非自噬缺陷。进一步研究发现，这些巨大线粒体会释放6–7%的线粒体DNA（mtDNA）至细胞质，进而激活STING信号通路，而正常线粒体并无此现象。敲除STING后，Parkin−/−Oma1−/−小鼠的异常表型显著改善，证明STING信号在Parkin−/−Oma1−/−小鼠的免疫激活及代谢紊乱中起到了关键介导作用。

线粒体分裂蛋白DRP1的缺失会导致肝脏线粒体增大并抑制融合，但Parkin和OMA1双敲除小鼠的肝脏形态却正常。因此，研究团队探究了Parkin和OMA1是否在线粒体应激下维持肝脏功能。结果显示，在DRP1、Parkin和OMA1三重敲除小鼠中，肝脏巨大线粒体的频率和大小显著增加，内膜嵴紊乱加剧，同时OPA1切割减少，MFN1水平部分恢复。DRP1敲除已知会削弱自噬并增加泛素和p62积累，而三重敲除进一步加重自噬缺陷，导致血清ALT升高。这表明，在应激条件下，Parkin和OMA1通过调控线粒体形态维持肝脏功能。

值得注意的是，Parkin−/−Oma1−/−小鼠的运动减少和颤抖等行为异常与帕金森病相关的黑质多巴胺能神经元无关，因为双敲除小鼠和野生型小鼠在该区域的神经元数量、纤维密度及多巴胺水平均无差异。然而，其脊髓胸段和腰段的运动神经元显著减少，提示脊髓损伤可能是导致Parkin−/−Oma1−/−小鼠行为和形态异常的主要原因。

综上所述，本研究通过一系列基因敲除小鼠模型，结合线粒体成像分析、代谢组学和转录组测序等技术手段，揭示了Parkin和OMA1在正常生理状态下，通过调控MFN1和OPA1介导的线粒体融合，协同维护线粒体结构和基因组稳定。虽然单独缺失任一线粒体应激感知系统对影响甚微，但两者同时缺失会导致体型缩小、运动能力减弱、寿命缩短以及免疫反应异常，表明Parkin和OMA1形成的双重保护机制对维持线粒体稳态至关重要。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08590-2

制版人：十一

参考文献

1. Youle, R. J. & van der Bliek, A. M. Mitochondrial fission, fusion, and stress.Science337, 1062–1065 (2012).

2. Pallanck, L. & Greenamyre, J. T. Neurodegenerative disease: pink, parkin and the brain.Nature441, 1058 (2006).

3. Guo, X. et al. Mitochondrial stress is relayed to the cytosol by an OMA1-DELE1-HRI pathway.Nature579, 427–432 (2020).

4. Lee, Y., Dawson, V. L. & Dawson, T. M. Animal models of Parkinson’s disease: vertebrate genetics.Cold Spring Harb. Perspect. Med.2, a009324 (2012).

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