J Med Virol丨再评价寄予厚望的“老药”对新冠病毒主蛋白酶的抑制作用

新冠病毒主蛋白酶（Main protease, Mpro）在调控病毒复制与免疫逃逸过程中发挥了重要作用，使其成为抗病毒药物开发的理想靶标。“老药新用”（Drug repurposing）是一种用于发现上市或在研药物新适应证，扩大其适用范围和用途的药物开发新策略。由于传统的新药研发周期长，尚需大量临床试验验证其安全性，因此“老药新用”策略在抗新冠病毒药物研究中备受关注。研究者已利用多种筛选方法，通过对上市药物库进行高通量筛选，发现了大量上市药物来源的新型Mpro抑制剂。然而，在先前的研究中，这些被寄予厚望的“老药”对Mpro是否具有抑制作用尚缺乏严格的实验验证。考虑到上市药物在COVID-19治疗中的临床价值，再评价“老药”的酶抑制作用具有重要意义。

近日，皖南医学院陈云雨副教授团队在Journal of Medical Virology发表了题为

Systematic Reevaluation of Repurposed Drugs Against the Main Protease of SARS-CoV-2 via Combined Experiments

研究团队利用实验室建立的荧光共振能量转移筛选法（Fluorescence resonance energy transfer, FRET）、荧光偏振筛选法（Fluorescence polarization, FP）和主蛋白酶荧光底物水解法等组合式实验方法，对代表性“老药”的体外酶抑制作用进行了实验验证。研究结果表明，波普瑞韦是潜在的Mpro抑制剂，但阿扎那韦、双嘧达莫、恩曲替尼、依沙吖啶、格卡瑞韦、羟化氯喹、伊维菌素、甲异靛、培利替尼、雷洛昔芬、罗沙替丁、沙奎那韦、替考拉宁、通佐溴胺和伐昔洛韦是无效的Mpro抑制剂（图1）。本研究明确地指出了传统FRET筛选法存在的不足，强烈呼吁研究者应在高活性蛋白酶制备的基础上，采用多样化的实验药理学方法严谨地进行Mpro抑制剂的筛选与发现，对初筛化合物的荧光淬灭效应和胶体聚集效应要格外关注。此外，在研究团队的早期研究中，马尼地平、氯奎、老鹳草素、黄芩素、冬凌草素、水飞蓟宾、夏佛塔苷、白杨素、穿心莲内酯、山柰酚、刺甘草查尔酮、槲皮素和白桦酸等化合物也被证实是无效的Mpro抑制剂。

图1. 再评价“老药”对新冠病毒主蛋白酶的抑制作用

皖南医学院药学专业硕士研究生叶健凯和张锐为论文的共同第一作者，陈云雨副教授为论文的通讯作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.70229

制版人：十一

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