Immunity | 抗原漂变在流感病毒免疫逃逸中的作用

撰文 | 敏一

流感病毒，作为一种常见的呼吸道病原体，以其高变异率和快速的抗原漂变而著称，这使得流感病毒能够不断逃逸宿主的体液免疫应答，导致季节性流感的周期性爆发。流感病毒的抗原漂变是指病毒表面抗原，尤其是血凝素（hemagglutinins,HA） 蛋白的氨基酸序列发生变异，从而改变病毒的抗原特性，使病毒能够逃逸宿主先前感染或疫苗接种所诱导的免疫反应。而“免疫印记 （immune imprinting） ”现象的存在使得个体对初始感染的流感病毒株 （引发株） 具有更强的免疫反应，而对后续的变异株反应较弱。尽管多次感染或接种疫苗可以诱导出具有交叉反应性的抗体，但病毒仍然能够通过进一步的抗原漂变来逃逸这些抗体的中和作用。但病毒如何在这些广泛抗体存在的情况下继续变异尚不清楚。

近日，来自麻省总医院拉贡研究所的Aaron G. Schmidt团队在Immunity杂志上发表了题为Antigenic drift expands influenza viral escape pathways from recalled humoral immunity的研究论文。研究利用H1亚型流感病毒逃逸实验和对其HA位点进行深度突变扫描（deep mutational scanning， DMS）的策略，揭示了抗体亲和力成熟所产生的交叉反应性能有效限制引发株的逃逸，但却不能遏制后续漂变毒株的多种逃逸路径的现象，研究人员将该漂变毒株易于逃逸的特性归因于漂变毒株HA位点的上位效应。

研究者们采用了DMS技术，对H1亚型流感病毒的HA蛋白进行系统性的突变分析，以评估不同突变对病毒的抗体逃逸能力的影响。研究人员选取了三个不同漂变阶段携带不同抗原簇的H1N1流感病毒株，分别是USSR77、SN89和SI06，并针对这些病毒株的HA蛋白头部区域生成了包含所有单个氨基酸突变和缺失的病毒库。通过在人源化的MDCK细胞中培养这些病毒库，并利用针对性抗体进行选择，研究者们能够评估不同突变对病毒逃逸抗体中和能力的影响。他们使用了来自不同供体的、针对HA蛋白受体结合位点 （receptor binding site，RBS） 和侧翼区域 （lateral patch） 的亲和力成熟前后的克隆抗体谱系 （641、643、652、860、8649） ，这些抗体谱系在先前的研究中已被证明能够中和对应抗原簇的流感病毒株。

在实验中，研究人员首先测试了亲和力成熟前后的抗体对病毒的中和能力及病毒逃逸能力的影响。他们发现，相比于未成熟抗体，成熟抗体对引发株的中和能力显著增强，并且能够限制病毒在特定氨基酸位点上的逃逸突变。然而，对于抗原漂变的病毒株 （如SI06） ，即使中和抗体的效力相似，病毒也更容易发生逃逸突变。这表明抗原漂变使得流感病毒获得了更多的逃逸途径，从而降低了宿主免疫应答对病毒的限制。

通过晶体结构分析，研究者们进一步揭示了抗体亲和力成熟如何限制病毒逃逸的结构基础。他们解析了UCA860与MA90 （SN89类似株） 以及亲和力成熟抗体CH67与病毒MA90-G189E的复合物结构。研究人员发现，G189E与UCA860的CDRL3区域发生直接的空间冲突，使得G189E实现逃逸。相比于UCA860，CH67抗体的可变域CDRL3发生了倾斜，从而避免了与病毒逃逸突变G189E的直接冲突，同时通过CH67抗体上其他氨基酸位点如N52H和G31D的相互作用补偿了亲和力的损失。此外，研究人员还发现，研究人员还发现，变异株中的某些突变 （如E156K、A193D和N158D） 能够通过上位效应 （epistasis） 来增强逃逸能力。这些位点的突变在单独存在时可能对病毒逃逸能力影响不大，但在与其他突变共同存在时，却能够显著增强病毒的逃逸能力。

本研究通过系统性的实验分析，揭示了抗原漂变如何扩展流感病毒从记忆性体液免疫中的逃逸途径。研究结果不仅深化了我们对流感病毒免疫逃逸机制的理解，而且为下一代流感疫苗的设计提供了重要的理论依据。基于此，下一代疫苗设计的一个方向应聚焦于使用计算或实验预测的未来抗原变异株进行免疫，而非试图通过历史毒株的序贯接种来"引导"亲和力成熟朝向保守表位。而另一个方向则应致力于开发能引发新生免疫应答的疫苗。但此类初级应答的亲和力成熟抗体能在多大程度上限制病毒逃逸仍有待阐明。

原文链接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00074-3

制版人：十一

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