有机反应溶剂选择的底层逻辑一文讲述，不要再懵下去了！

溶剂是指在一定温度下可以溶解固体，液体或者气体溶质的介质，日常生活中最长接触的溶剂是水，化工生产中最常接触的是有机溶剂。

常用的有机溶剂是一般来讲分子量不大，常温下呈液态；也有些熔点在室温左右，可能是固液共存状态，也可能是固态，如叔丁醇。

广泛上来讲，很多有机物在微观层面上也会起到溶剂的作用，比如某些不纯的化合物在某溶剂中很好溶，但一旦纯化出来在这种溶剂中就溶不了了，或者很难溶。在这里，某些杂质就起到了助溶的作用，也可以认定为溶剂。

溶剂分类的方法很多，按照不同的特点大致常见于以下划分：

1、按照酸碱性分类

• 酸性溶剂：给出质子的能力强于接受质子的能力，如甲酸、硫酸等；

• 碱性溶剂：接受质子的能力较强的溶剂，如吡啶，乙二胺，HMDS等；

• 两性溶剂：即给出质子和接受质子能力基本相当的溶剂，如水、甲醇、乙醇等；

• 惰性溶剂：既不能给出质子也不能接受质子的溶剂，如苯、氯仿等。

2、按照结构分类

大体可以分为链烷烃、烯烃、醇、醛 、胺、 酯 、醚、酮、 芳香烃 、氢化烃、萜烯烃、 卤代烃 、杂环化物、含氮化合物及 含硫 化合物等等

3、按ICH（ 人用药品注册技术要求国际协调会 ）规定来分

• 一类溶剂： 已知可致癌且对人和环境有害的溶剂，尽可能避免使用，主要有 苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷；

• 二类溶剂： 有动物致癌性的溶剂，按每日允许接触量谨慎使用，主要有 乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧乙烷、DMAC、DMF、二氧六环、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、 正己烷、甲醇、乙二醇甲醚、甲丁酮、甲基环己烷、NMP、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、1,2,3,4-四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯

• 三类溶剂： 低毒溶剂，限度为≤0.5%，即5000ppm，如我们常用的乙醇、庚烷，乙酸乙酯、乙酸甲酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃，丙酮、异丙醇等

• 其他类：如环己烷、2-甲基四氢呋喃等尚无毒理资料，建议谨慎使用。 就如同各种代糖一样，糖尿病友也要慎重，菜籽曾给老母亲买了一些赤藓糖醇，老母亲竟然用来炸糖糕，反馈说苦，我是直接跪了！

4、溶剂按氢键强弱和形式划分

• 高氢键溶剂 一般是强极性溶剂，如纯水、甲醇、DMF、DMAc等在分子结构中拥有大量可形成氢键的极性基团；

• 中氢键溶剂 是部分形成氢键部分又依靠共价键兼容方式存在的溶剂，最常用的是四氢呋喃和1,4-二氧六环；

• 低氢键溶剂 通常来说可以直接理解为非极性溶剂，如乙酸乙酯、环己酮、甲基叔丁基醚、正庚烷等等，分 子结构中有极少比例的亲水基团或者干脆没有。只有碳氢两种元素构成的各种烃类化合物都是低氢键；

5、溶剂按沸点来分类

• 沸点低于100℃的可称为 “低沸点溶剂” ，如二氯甲烷，石油醚，乙酸乙酯，甲醇等，该沸点下的溶剂通常挥发快、易干燥。

• 沸点在100℃～150℃之间的可称为“中沸点溶剂” ，以水为临界点，如甲苯、吡啶，氯苯，乙酸异丁酯，叔戊醇等，其挥发速度适中，在工业中广泛使用。

• 沸点在150℃～250℃的可称作“高沸点溶剂”， 如实验室经常使用的DMF，DMSO，DMAc，HMPA等。通常挥发较慢，大量反应处理成本高。
  

• 除此之外还有 增塑剂， 此种溶剂较少用于溶解上，工业 上被广泛作为高分子材料助剂使用， 可以改善高分子材料的性能，也用于食品行业，降低生产成本，提高生产效益； 具体有邻苯二甲酸酯、脂肪族二元酸酯、脂肪酸酯等类别。

6、溶剂按极性和是否提供质子一起综合考量分类

• 极性质子溶剂 ：如水、甲醇、乙醇、乙酸等，该类型溶剂在有机合成中对SN1反应比较有利。
  

• 极性非质子溶剂： 常见的如丙酮，乙腈，DMF等。该类型溶剂与极性质子溶剂恰恰相反，在有机合成中常用作SN2反应的溶剂。
  

• 非极性非质子溶剂： 这类溶剂既不进行质子自递反应，也不与溶质发生溶剂化作用。多是饱和烃类或苯等一类化合物。如苯、四氯化碳、二氯乙烷，液体石蜡等，其对非极性物质的溶解是由于溶质和溶剂分子间的 范德华力作用的结果，溶剂分子内部产生的瞬时偶极 。

7、偶极溶剂和非偶极溶剂

• 偶极溶剂强调分子内部电荷分离程度高，能够通过偶极相互作用溶解极性物质，常用于需要强溶剂化能力的反应，可破坏溶质分子间作用力，在SN2反应中也能加速亲核取代。常见：二甲亚砜、丙酮，N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺。

• 要注意的是偶极溶剂和极性溶剂是两个概念，两种分类方法，偶极溶剂一定是极性溶剂，但极性溶剂不一定是偶极溶剂。
  

• 极性溶剂的极性可能来自多种机制（偶极矩、氢键、离子-偶极作用等），而偶极溶剂是极性溶剂中偶极矩特别大的一类。

当然不排除除以上举例外还有其他的分类方法，但对做有机合成来讲，这些基本足够的。

另外结合以上的溶剂分类资料，也可以简单总结有机反应溶剂筛选原则如下：

• 均相反应通常都比非均相反应快 ， 也容易放大，放大效应影响较小。如果非均相的条件则涉及的问题比较多，比如体系搅拌，溶剂分配，是否加表面活性剂等等，一般放大效应和重复性要差很多。但 有时候非均相反应会更便利 ，比如活泼酰氯与胺的反应有时候就可以在水和有机溶剂两相体系中进行，后处理直接分液，把有机相浓缩至干，也能得很高收率。

• 对于SN1反应和SN2反应前面也很明确了， 极 性质子类溶剂对SN1反应有利，极性非质子溶剂类溶剂对SN2反应有利 。但在实际筛选过程中菜籽发现某些SN2反应和乙醇这种极性质子类溶剂也是匹配的，另外SN2反应用DMF作溶剂有时候会反应很杂，但是用乙腈，丙酮这种就会反应较好。
  

• 溶剂之间的替代规则； 溶剂在一定条件下是可以替换的 ，比如国外的文章经常会用苯，氯仿，乙醚这些类别的溶剂，有些比较毒，有些管制，有些也难以放大，实际上大部分可以用甲苯，二氯甲烷，甲叔醚等代替，如果不放心，可以小量先试一下。
  

• 反应快慢问题，有时候快好，有时候慢好。方法学文章筛反应一般都是从室温，或者低温开始，不同的溶剂对反应速率差别很大。但是筛选有时候也有矛盾的地方，比如20℃反应最好的溶剂在50℃时未必是最好的。检索文献也会发现有些同期发表撞车的文章，反应是一样的，但是溶剂却不尽相同。大概是 每种溶剂发挥能力的时候受温度影响也比较大。

• 要谨慎溶剂与原料的反应 ， 特别是一些亲核性很高的化合物与卤代烷的反应，容易忽略卤代烷的亲电性，比如胺与二氯乙烷；一些亲核性很高的溶剂或者添加剂也容易忽略，如哌啶/吡啶和卤代原料等， 这种报道已经屡见不鲜了。小编也遇到过多次，反应TLC主点很清晰，高高兴兴地纯化出来，NMR却显示是与溶剂反应了，瞬间干什么都没心情了！

图：吡啶与二氯甲烷的反应

源：

J. Org. Chem.

• 尽量少用高沸有毒溶剂，如HMPA，毒性大，处理起来也麻烦。一般可以用NMP代替，或者用DMPU：，尤其是后者可以水洗除去。

• 有些复合溶剂比单一溶剂反应更好 ，这种复合溶剂不是指两相，而是两种或几种溶剂之间可以互溶， 比如DMSO和水，最近筛选的一个光反应发现收率比单纯任何一种溶剂收率都要高得多。私以为是因为水占了DMSO的溶解度，使产生的物料析出来，溶液中产物变少，使反应平衡正向移动。

• 一些溶剂对环境比较敏感，如硝基甲烷在碱性条件下生成的盐后处理遇水容易爆炸；同理DMSO遇到强碱环境，也有缩合的可能，虽然很少遇到； 叔丁醇在室温下一般是熔融状态或者固态，特别是放大反应很恶心，从而限制了用途；二氧六环真的很毒，菜籽也是看到一些博主的分享才知道，该溶剂已经 被列入加利福尼亚州65号提案的已知或怀疑会导致癌症或先天缺陷的化学品清单，想到以前用都不带手套，瞬间感觉肝疼肾疼

  最后告诫大家，安全和健康才是第一位的，可以有事业心，但不建议拼命！