Immunity争鸣 | 组织驻留记忆性NK来源于NK且不依赖组织持续感染

撰文 | 风

自然杀伤细胞（Natural kill cell，NK）是主要的固有淋巴细胞，通过直接杀伤感染细胞或分泌细胞因子（如IFN-γ）参与病原体抵抗和免疫调节。NK可以分为经典NK（conventional NK，cNK）和组织驻留NK（tissue resident NK，trNK）。cNK细胞主要存在于外周血液和淋巴组织，trNK则分布于非淋巴组织，如肝脏、皮肤、子宫、唾液腺和脂肪等。近些年来，研究指出trNK与cNK存在很多不同之处，且不同组织的trNK也不相同，提示不同的局部免疫微环境影响trNK的多样性。然而，trNK的来源、性质和功能仍存在争议。

2025年3月11日，Immunity杂志以LETTER形式在线发表澳大利亚莫纳什大学Mariapia A. Degli-Esposti研究团队题为NK resident memory cells arise from NK cells that accumulate in tissues independently of persistent local infection的文章。该文章回应Georg Gasteiger关于组织驻留记忆性NK是否是真实驻留NK的质疑，并进一步强调组织驻留记忆性NK细胞确实来源于组织停留的NK且不依赖持续的感染。

2023年3月14日，该团队在Immunity杂志发表文章报道他们在唾液腺发现一种感染诱导的组织驻留记忆性NK细胞（tissue-resident memory-like natural killer，NKRM）【1】。NKRM来源于循环NK，经CX3CR1依赖迁移至唾液腺并建立长期定居。这群NK细胞通过TRAIL介导的细胞毒作用清除CD4+ T细胞维持组织免疫稳态。随后在2024年1月9日，Georg Gasteiger课题组在Immunity杂志发表文章揭示trNK的形成机制和功能（详见BioArt报道：）【2】。他们使用皮肤病毒和细菌感染模型，发现循环NK细胞可以募集至感染部位分化为TCF1hiCD69hi trNK细胞并建立长期维持。当病原体再次入侵，这群trNK迅速活化并产生大量IFN-γ和Gzmb等效应分子介导免疫防御。

在作者看来，这两篇文章提供互补的证据表明trNK具有免疫防御和免疫调节的双重作用，并为trNK的形成、性质和功能提供新的理解。在Georg Gasteiger的文章中，他们怀疑NKRM是否是真实的驻留细胞以及NK细胞。为此，作者做出回应，强调NKRM确实是一种特殊的trNK，这两种细胞既有不同点又有相同点。首先，Georg Gasteiger认为C57BL/6小鼠没有BALB/C小鼠持续的MCMV感染（C57BL/6小鼠NK细胞表达MCMV的m157识别配体Ly49H，对MCMV耐受；而BALB/C小鼠NK细胞不表达，因此对MCMV易感），因此怀疑NKRM实际上是组织中迁移的NK细胞而并非组织驻留细胞。但作者给出文献说明，即C57BL/6小鼠唾液腺在感染60天也存在MCMV，而相反BALB/C小鼠唾液腺在感染32天检测不到MCMV【3】。尽管存在持续感染，C57BL/6小鼠并没有BALB/C小鼠唾液腺类似的NKRM。这表明NKRM形成并不完全与局部感染或感染进程有关，而是与局部组织微环境和遗传背景相关。其次，Georg Gasteiger认为脾脏富集的NKp46+细胞过继移植实验可能不经意间受到其他干细胞群体或者相关细胞（如ILC1）混杂污染，因此NKRM可能并非NK细胞系来源。作者则通过认真检测排除了这种可能性。ILC1在NKp46+细胞中占比极少，且ILC1过继会快速定位在肝脏而并不迁移至唾液腺，即使是MCMV感染的状态下。因此，作者认为唾液腺NKRM是来源于循环NK的组织驻留细胞。

综上所述，这两项研究提出证据表明起源于循环NK的trNK具有多样化的功能，既可以介导免疫防御，又可以参与免疫调节。未来需要更多的研究进一步解析trNK的特性和形成机制。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.019

制版人： 十一

参考文献

1. Iona S, Schuster., Xavier Y X, Sng., Colleen M, Lau., David R, Powell., Orr-El, Weizman., Peter, Fleming., et al.(2023). Infection induces tissue-resident memory NK cells that safeguard tissue health.Immunity, 56(9), 0. doi:10.1016/j.immuni.2023.08.004

2. Tommaso, Torcellan., Christin, Friedrich., Rémi, Doucet-Ladevèze., Thomas, Ossner., Virgínia Visaconill, Solé., Sofie, et al.(2024). Circulating NK cells establish tissue residency upon acute infection of skin and mediate accelerated effector responses to secondary infection.Immunity,57(1), 0. doi:10.1016/j.immuni.2023.11.018

3. Daniel M, Andrews., Marie J, Estcourt., Christopher E, Andoniou., Matthew E, Wikstrom., Andrea, Khong., Valentina, Voigt., Peter, Fleming., Hyacinth, Tabarias., Geoffrey R, Hill., Robbert G, van der Most., Anthony A, Scalzo., Mark J, Smyth., Mariapia A, Degli-Esposti.(2010). Innate immunity defines the capacity of antiviral T cells to limit persistent infection.J Exp Med, 207(6), 0. doi:10.1084/jem.20091193

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