Cancer Cell | 阿伐替尼可有效治疗PDGFRA突变型高级别胶质瘤

撰文 | 一只鱼

脑肿瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因之一，特别是儿童高级别胶质瘤（pHGGs），包括H3K27M弥漫性中线胶质瘤（DMGs），诊断后的中位生存期仅有不到18个月。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）与高级别胶质瘤的发病相关。基因组PDGFRA改变，特别是扩增或激活位点突变，在pHGG和成人胶质母细胞瘤 （GBM） 中常见报道；PDGFRA在基因工程小鼠模型中可作为生成DMG样肿瘤的关键致癌驱动因素；儿童H3K27M DMG肿瘤的单细胞转录组学显示，PDGFRA表达升高是驱动肿瘤生长的循环干细胞样群体的关键特征。因此，PDGFRA是治疗HGG的一个有前景的治疗靶点。然而，之前尝试使用酪氨酸激酶抑制剂 （TKIs） ，如达沙替尼，靶向HGG中的PDGFRA在临床上并未成功。

近日，来自美国哈佛医学院麻省总医院的Mariella G. Filbin研究团队在Cancer Cell上发表题为Effective targeting of PDGFRA-altered high-grade glioma with avapritinib的文章，发现PDGFRA/KIT抑制剂阿伐替尼在临床前H3K27M DMG模型中具有靶向活性、脑渗透性和生存益处。在儿童HGG患者中，阿伐替尼治疗耐受性良好，并在部分患者中产生了影像学和临床反应。

为了确定pHGG中PDGFRA基因突变的频率，研究人员对一个结合了未发表的基因组和转录组数据以及公开可用的pHGG测序数据的综合数据库进行了分析。在261个pHGG样本中，观察到PDGFRA基因扩增和突变的发生率分别为7.3%和5.4%，其中1.9%的患者同时存在突变和扩增。总体而言，14.6%的患者中观察到PDGFRA基因组改变。在H3K27改变和H3野生型/IDH野生型pHGG中，PDGFRA扩增频率为11.8%和4.9%，而突变的频率为5.6%和9.9%。237个pHGG样本的转录组数据显示，在PDGFRA突变或扩增的肿瘤中，PDGFRA表达显著升高。因此，在pHGG患者中PDGFRA经常发生改变并高度表达。

为了评估第二代和第三代PDGFRA抑制剂在HGG中的疗效和特异性，他们选择了四种化合物 （达沙替尼、克雷诺拉尼、阿昔替尼和阿伐替尼） 进行了测试，发现阿伐替尼在测试的细胞系中具有最高的效力。接下来他们在不同的儿童和成人PDGFRA突变HGG模型中进行了测试，发现阿伐替尼可以阻断下游PDGFRA信号传导，并改变PDGFRA的亚细胞定位模式，抑制HGG模型生长，促进细胞凋亡。然后他们利用PDGFRA突变的弥散性中线胶质瘤 （DMG） 小鼠模型进行测试，发现阿伐替尼可以穿过血脑屏障并延长小鼠的生存期。接下来他们对8名携带PDGFRA突变或扩增的HGG患者进行了临床实验，阿伐替尼每日口服一次，中位持续时间为4个月，并进行影像学和临床反应评估，早期结果显示在部分患者中具有影像学反应和临床反应。最后他们分析了在这一临床队列中，特定的PDGFRA改变以及其他基因组改变如何与阿伐替尼治疗的反应相关联。在分析的八例肿瘤中，有五例携带PDGFRA点突变，唯一对治疗有反应的PDGFRA突变肿瘤携带外显子18激活环R841缺失，在三例仅携带PDGFRA扩增而无伴随突变的肿瘤中，有两例显示出完全或接近完全的反应。携带PDGFRA扩增的患者对治疗的反应可能反映了体外观察到的细胞效应机制，初始治疗病变的持续反应提示转移性病变中新获得的耐药机制 （如新的EGFR改变） 可能使肿瘤逃逸阿伐替尼的治疗效果。

阿伐替尼有效靶向PDGFRA突变的HGG

总的来说，这项研究确定了阿伐替尼在携带PDGFRA改变的患者来源HGG和DMG模型中是一种强效、选择性且能穿透中枢神经系统的PDGFRA抑制剂，未来阿伐替尼或许是治疗部分HGG患者的有效药物。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.02.018

制版人：十一

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