Nature里程碑：癌症免疫治疗新靶点——VDAC2

3月19日，来自St. Jude Children’s Research Hospital的科学家团队发表在Nature杂志上的一项研究揭示了一些癌细胞如何利用一种名为VDAC2（voltage-dependent anion channel 2）的蛋白阻止身体的抗癌系统与免疫系统交流。这项研究还揭示了线粒体在其中发挥了意想不到的核心作用。这一突破性发现可能会带来癌症免疫治疗的新突破。

正常情况下，T细胞发现癌细胞，会释放干扰素-γ，这是一种阻止肿瘤生长的有效细胞因子。然而，在许多癌症中，干扰素-γ对直接杀死肿瘤的作用有限，这阻碍了抗癌治疗。在这项新研究中，科学家们发现，VDAC2在其中发挥了破坏作用。

在干扰素-γ存在的情况下去除VDAC2直接增加癌细胞的死亡，且使肿瘤更加“炎性”，从而使肿瘤更容易受到各种免疫治疗的影响。

具体来说，为了鉴定帮助肿瘤抵抗免疫治疗的主要蛋白质，研究人员使用CRISPR-Cas9靶向癌细胞中的代谢相关基因。然后，他们将这些修饰过的癌细胞暴露在干扰素-γ或T细胞治疗中，以发现哪些基因的缺失会减少肿瘤的生长或促进它们的杀伤。

通过这类筛选，研究发现，从肿瘤中去除VDAC2产生了重大影响，大大提高了先前耐药的皮肤癌、结肠癌和肝癌小鼠模型对免疫疗法的敏感性。

有了这些初步结果，科学家们开始研究VDAC2如何保护耐药肿瘤。他们发现VDAC2可以起到“手机干扰器”的作用。它可以阻止肿瘤细胞从免疫系统接收信号，以及向免疫细胞发送信号。当科学家们去除VDAC2后，肿瘤细胞更好地接受到了由T细胞产生的干扰素-γ“发送的信号”，导致肿瘤细胞激活细胞死亡途径。此外，该“信号”的成功接收也使得肿瘤细胞激活了快速作用的“先天”信号通路。具体来说，靶向VDAC2导致肿瘤细胞释放一种称为I型干扰素的炎症分子，I型干扰素从肿瘤细胞中给适应性免疫系统“打电话”。

VDAC2缺失使肿瘤对干扰素- γ诱导的细胞死亡和免疫治疗敏感（来源：Nature）

“通常情况下，I型干扰素是作为早期先天免疫系统的一部分产生的，在适应性免疫细胞（如T细胞）到达之前起作用。我们很兴奋也很惊讶地发现，这个过程可以反过来起作用，T细胞通过干扰素-γ导致癌细胞中先天免疫激活的增加，从而导致更强的抗癌效果。这些观察结果可能有助于我们找到改进免疫疗法的新方法。”该论文的共同一作Renqiang Sun博士解释道。

更令科学家们意外的是，研究发现，线粒体在上述信号传导中发挥了关键作用。当癌细胞缺乏VDAC2时，干扰素-γ可以打破线粒体，使它们释放出独特的DNA，并触发I型干扰素的产生。线粒体DNA还激活了特殊的DNA传感器，cGAS-STING信号；同时还释放细胞色素c，直接激活细胞死亡途径，导致一些肿瘤细胞自我毁灭。

VDAC2缺失导致干扰素-γ诱导的mtDNA释放和STING激活（来源：Nature）

总结来说，该研究揭示了VDAC2可作为克服肿瘤免疫逃避的双重作用靶点，目前还没有特异性抑制VDAC2的药物。

“靶向VDAC2这类以多种方式保护肿瘤细胞的信号分子是一个令人兴奋的方向，未来有望增强癌症免疫治疗的疗效。”领导该研究的Hongbo Chi博士说道。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-08732-6

[2]https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2025-medicine-science-news/removing-a-protein-signal-jammer-improves-immunotherapy.html

医药魔方Pro

洞察全球生物医药前沿趋势

赋能中国源头创新成果转化

媒体合作：15895423126

版权所有 © 2025 PHARMCUBE。保留所有权利。

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源； 如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。