Mol Cell | 贾大团队发现代谢物调控线粒体功能的新机制

线粒体在多种细胞生理过程中发挥关键作用，包括细胞代谢、能量产生及细胞死亡等。线粒体稳态的维持对于正常细胞功能至关重要，其失衡与多种人类疾病密切相关，如代谢性疾病、癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等。为了严格调控线粒体的质量与数量，细胞采用了一系列线粒体质量控制机制，包括蛋白质的泛素化修饰、蛋白酶体降解途径、线粒体自噬、线粒体分泌（mitocytosis）、线粒溶酶体胞吐（mitolysosome exocytosis）以及线粒体衍生囊泡（mitochondria-derived vesicles, MDVs）等。其中，线粒体分泌机制由清华大学俞立教授团队率先报道，而线粒溶酶体胞吐途径则由中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组与复旦大学田梅课题组合作发现。

线粒体囊泡（MDVs）是从线粒体突出的小泡，能穿梭到溶酶体中降解或释放到细胞外，是一种新的线粒体质量控制的机制。MDVs直径通常为60-150纳米，包含有多种线粒体DNA、线粒体RNA、脂质和蛋白质等。MDVs主要分为线粒体外膜20（outer mitochondrial membrane 20, TOM20）阳性MDVs（TOM20+ MDVs）和丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase,PDH）阳性MDVs（PDH+ MDVs）。在线粒体稳态下，主要存在TOM20+ MDVs，而PDH+ MDVs更依赖于氧化触发。同时，MDVs在多种生理过程中发挥重要作用，包括抗氧化应激、抗感染和先天免疫反应等。与此一致的是，越来越多的研究报道了MDVs与衰老、癌症、感染和自身免疫性疾病密切相关。

β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate,BHB）是酮体的主要组成部分，一般在肝脏线粒体中产生。在长期禁食、生酮饮食或糖尿病等生理病理条件下，BHB水平会急剧增加。作为脂肪酸代谢产物，BHB可以在能量剥夺时作为葡萄糖的替代燃料来源，为大脑、心脏和骨骼肌在内的外周组织提供燃料。此外，已有研究报道补充BHB可以改善线粒体质量，预防或改善神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等。最近也有研究表明，BHB能诱导组蛋白和非组蛋白发生赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation,Kbhb）。作为一种新型蛋白质翻译后修饰，Kbhb可以调节基因表达和细胞信号传导。然而，BHB以及BHB诱导的Kbhb修饰是否影响MDVs的生物发生，如何调控线粒体功能目前仍不清楚。

2025年3月20日，四川大学贾大教授团队在Molecular Cell发表了题为β-hydroxybutyrate facilitates mitochondrial-derived vesicle biogenesis and improves mitochondrial functions的研究论文，该研究发现：

• β-羟基丁酸可以改善线粒体功能，Kbhb修饰在其中发挥着重要作用。

• β-羟基丁酸介导蛋白SNX9发生Kbhb修饰，促进MDVs的形成。

• Kbhb修饰增强了SNX9与线粒体内膜蛋白OPA1和STOML2的相互作用，特异地促进了PDH+MDVs的形成。

• β-羟基丁酸介导的SNX9 Kbhb修饰可保护小鼠免受酒精诱导的肝损伤。

总之，该研究首次揭示了代谢物可以通过直接诱导参与MDVs形成的关键蛋白质发生翻译后修饰来影响MDVs的生成，并为理解代谢物如何调节线粒体质量提供了新的见解。本研究还强调了BHB在减轻氧化应激诱导的线粒体损伤中的重要性，这可能意味着在预防和治疗与线粒体功能障碍相关的疾病中具有潜在的临床价值（图 1）。

图 1 β-羟基丁酸促进MDVs形成和改善线粒体功能的模型。在线粒体受损过程中，BHB添加诱导SNX9发生Kbhb修饰。Kbhb修饰的SNX9与线粒体内膜蛋白OPA1和STOML2互作增加，促进PDH+ MDVs的产生，进而改善线粒体功能。

据悉，四川大学的唐敏和涂英凤为该篇论文的共同第一作者，四川大学贾大教授为通讯作者。四川大学戴伦治、卢克锋、华南师范大学刘彦梅、中国科学院刘兴国和Mayo Clinic的Daniel D. Billadeau 教授等人也为课题提供了大力支持。

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00183-2

制版人： 十一

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