拉斯克奖背后，GLP-1RA的诞生与司美格鲁肽（减重版）的奇迹

*仅供医学专业人士阅读参考

从实验室的偶然发现到临床的精准突破，司美格鲁肽（减重版）的诞生，不仅改写了肥胖治疗史，更让数亿患者看到了长期体重管理的曙光。

引文

2024年的拉斯克奖已落下帷幕，临床医学研究奖授予了三位科学家：美国麻省总医院Joel Habener、诺和诺德Lotte Bjerre Knudsen和美国洛克菲勒大学Svetlana Mojsov，以表彰他们“发现和开发基于胰高糖素样肽-1（GLP-1）的药物，彻底改变了肥胖的治疗”（图1）。拉斯克奖是全球生物医学领域最重要的奖项之一，仅在过去 20 年时间里，包括中国科学家屠呦呦在内，一共有32位拉斯克奖得主随后拿到了诺贝尔奖，所以也被誉为 “诺贝尔奖风向标”。

图1 三位科学家，左起：Joel Habener、 Lotte Bjerre Knudsen、Svetlana Mojsov

临床医学研究奖获得者Joel Habener和Svetlana Mojsov发现了GLP-1的生理活性形式，而Lotte Bjerre Knudsen将其转化为用以治疗疾病（糖尿病和肥胖症）的药物。

2023年12月，国际顶级期刊Science将GLP-1RA类药物评为“年度十大科学突破之首”，而司美格鲁肽2.4mg正是这一领域的璀璨明星。其广泛应用于全球各地，累计惠及超2500万患者。这不仅是一款药物从理论到实践的华丽转变，更是科学探索的漫长征程。从最初的科学假设，到一步步的试验验证，再到如今的大规模应用，司美格鲁肽2.4mg的发展史，就是一部生动的科学探索史。它的诞生，与各位科学家的开拓性研究密不可分。

今天，我们将伴随着Lotte女士的脚步，揭开这段从实验室到临床应用的历史。

GLP-1或许能成为代谢疾病的治疗密钥

“我不得不说有点孤独。”很多年后，Lotte这样评价她刚接手GLP-1项目时的感受。

Lotte女士是诺和诺德现任的首席科学顾问，回溯三十年前，她仅仅是诺和诺德研发部门中的一名初级研究员。

彼时诺和诺德在胰岛素市场占据一方天地，然基于临床需求，对于更优解的临床疗法需求不断。当时GLP-1已初露头角，在糖尿病和非糖尿病患者中显示出了降糖作用。然而，GLP-1因半衰期极短（仅2分钟）难以成药。因此，如果要将GLP-1用于临床治疗，首先要解决的难题就是延长GLP-1的半衰期。

此情此景之下，刚休完产假的Lotte女士临危受命，被要求接手GLP-1项目。作为项目的负责人，新来的同事并没有向她投来信任的目光，因为她的资历实在是太浅了。“他们看到的是一位非常年轻的女性，只是一个新手，而且没有博士学位，我知道有人因为这个看不起我。”Lotte说。

不被认可、独自照料孩子、全力探寻工作新方向，这是当时压在Lotte女士身上的“三座大山”。她一个人在办公室对着墙思索了两三个月，默默和自己辩论，逐渐培养自己的耐心。在这个过程中，她也曾产生过怀疑。但从小的经历塑造了她不被外界干扰，始终为实现目标而努力的坚韧性格。

越是被人看不起，她就越坚定地想做出成绩。

终于，在Lotte女士接手项目的第三年，1997年“在GLP-1上挂长链脂肪酸，使其能可逆地与白蛋白结合，长链脂肪酸如同挂钩延长药物半衰期”的想法得到了实现，每天注射一次的利拉鲁肽得以面世。

2010年，当同事电话告诉她利拉鲁肽获批上市时，Lotte欣喜若狂，她说“我已经在这个项目上花了超过十年，有时就像一个孤独的女战士，它对我来说非常重要。”

随后，Lotte团队尝试将半衰期进一步延长。2017年，每周一次给药的司美格鲁肽正式获得FDA批准上市。令人惊喜的是，在一项临床前实验中，Lotte团队发现，GLP-1分泌的足够多的小鼠会停止进食，这说明GLP-1或许具有抑制食欲的“副作用”，意外揭开了肥胖治疗的新篇章。2021年，司美格鲁肽2.4mg减重适应症获FDA批准上市，标志着肥胖治疗正式进入“长效时代”。

从理论到实践，解码司美格鲁肽（减重版）的真实临床疗效

在司美格鲁肽（减重版）正式面世前，科学家们对其机制进行了深入挖掘。研究发现，其与人GLP-1同源性高达94%，可作用于大脑调节稳态进食[1-2]，增加饱腹感并减少饥饿感；可通过影响大脑中的奖赏系统调节享乐进食，降低对高热量食物的偏好。这种作用机制有助于减少患者对甜食、乳制品和高脂食物的渴望，助力饮食结构的优化，从而进一步促进减重效果的实现[1，3]。

司美格鲁肽（减重版）是全球首个且目前唯一*用于长期体重管理的GLP-1RA周制剂。在全球Ⅲ期临床试验STEP系列研究中，使用司美格鲁肽2.4 mg每周1次皮下注射治疗平均体重降幅达到约17%，其减重效果可以持续至少2年[4-5]。

Lotte将GLP-1疗法带到世人面前，现如今真实世界研究向世界证实，司美格鲁肽（减重版）真正惠及了肥胖患者，拓宽了肥胖治疗药物领域。

一项真实世界回顾性队列研究[6]，旨在评估美国接受司美格鲁肽（减重版）治疗与未接受减重药物治疗的肥胖或超重患者临床结局变化。研究纳入了肥胖或超重伴≥1种肥胖相关合并症的患者（≥18岁），这些患者在2021年06月15日后开始接受司美格鲁肽（减重版）治疗并坚持12个月，或在同一时期未接受任何减重药物治疗。

在治疗后1年时，司美格鲁肽（减重版）组患者的体重显著减轻（-15.0% vs.-1.3%，p＜0.001），达到体重减轻≥5%（83.9% vs.20.1%）、≥10%（74.8% vs.7.4%）和≥15%（49.7% vs.3.7%）的患者比例更高（p值均＜0.001）。在这项真实世界研究中，与未接受任何减重药物治疗的患者相比，接受司美格鲁肽（减重版）治疗的肥胖或超重患者的体重减轻程度更大、持久且具有临床意义。这些变化与临床试验中观察到的变化是一致的。

同时，在体重维持上司美格鲁肽（减重版）也展示出优异成绩。司美格鲁肽（减重版）迄今为止的最长时间临床随访数据显示，肥胖/超重患者长期使用司美格鲁肽（减重版），体重减轻可持续65周，可持续维持4年[7]。

而在安全性上，司美格鲁肽（减重版）不仅没有出现意外的安全性问题，发生严重不良事件的比例甚至低于安慰剂组（33% vs 36%）。同时，司美格鲁肽（减重版）的安全性已经得到2500万超重/肥胖患者的验证， 其耐受性良好，胃肠道不良反应多为轻中度、一过性。

此外，除上文所提及，司美格鲁肽（减重版）的健康获益不止于此，其还具有降低内脏脂肪、改善血脂、降低超敏C反应蛋白、糖尿病前期逆转、改善躯体功能等能力[4-5、8-11]。

以科学之光，照亮肥胖领域未来

从过去那个没有博士学位备受冷眼的女研究员到24年拉斯克奖的获得者，这其中的艰辛难以想象。不被看好、不被支持的事情在Lotte的事业生涯中出现了不止一次，在开发GLP-1作为减肥药物的过程中，大部分学者认为减肥药品应该作用在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，小分子药才能穿越血脑屏障，而GLP-1属于大分子药。

Lotte并没有理会这些，她还是坚持从实验中寻找答案。正是这种近乎执拗的科研精神，让司美格鲁肽（减重版）从试管中的多肽序列蜕变为全球2500万肥胖患者的"代谢调节器"。

从Lotte女士的实验室到全球患者的健康蜕变，司美格鲁肽（减重版）的历程印证了基础研究与临床转化的力量。它不仅是药物，更是一种希望——为全球肥胖患者提供了一条安全、有效的科学减重路径。司美格鲁肽（减重版）的突破，让我们有理由相信，通过持续创新与多学科协作，人类终将在这场肥胖战役中赢得主动。

注：文中出现的关于Lotte女士相关内容来源于文章《50岁才成为博士的单亲妈妈，是怎样拿到2024拉斯克奖的？》

* 截至2024年9月

参考文献：

[1].Wharton S, et al. Obesity (Silver Spring). 2023 Mar;31(3):703-715.

[2].Friedrichsen M,et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Mar;23(3):754-762.

[3].BlundellJ, et al. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(9):1242-1251.

[4].Wilding jPH, et al. N EngljMed.2021 Mar 18;384(11)989-1002.

[5].Garvey WT,et al. Nat Med.2022 0ct:28(10):2083-2091.

[6].2024 ADA Abstract. 1691-P.

[7].Ryan DH, Lingvay I, et al. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2049-2057.

[8].Wadden TA, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413.

[9].Davies M, et al. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984.

[10].Rubino D, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425.

[11].Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206.

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